2017 Fiscal Year Annual Research Report
Design and synthesis of heavy atom-free photosensitizers based on the biradical intersystem crossing mechanism and its application to photodynamic therapy
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16H04176
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
湯浅 英哉 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90261156)
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2016-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 光増感剤 / ビフェニル化合物 / 分子内CT / ビラジカル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、新しい低分子量光増感剤を開発し、癌の光線力学治療（PDT）への応用を目指す。医薬品の高組織移行性と低免疫原性を保つためには、分子量500以下であることが望ましい。PDTの光増感剤も低分子であることが望まれるが、既知の増感剤は分子量が比較的大きい。いっぽう、我々の固体室温燐光物質の研究により、電荷移動（CT）光励起で生成するビラジカルを利用すれば低分子でも増感作用に必要な励起三重項（T1）を効率的に生成できることがわかった。本研究では、ベンゼン環が単結合で共有結合してつながったターフェニルやビフェニル（BP）を骨格として、分子内CTを経由してT1を容易にする分子の探索を行い、両端にニトロ基とメトキシ基を持つビフェニルが一重項酸素生成に対する高い光増感能を持つことを前年度までに明らかにした。このように低分子量（229.2）の化合物が光増感能を持つことは稀であり、実用的なPDTの増感剤として開発する価値がある。本研究は、この新しい増感機構を検証し、癌選択性を付与することをさらなる目的とする。増感機構の検証においては、光物性測定と分子軌道計算により、分子内CTに続くBPのツイストによるスピン軌道結合が関与した項間交差が最有力であることを確かめた。また、癌においてグルコース輸送体の発現が亢進することを利用し、グルコース（Glc）などの糖が付加したビフェニル誘導体（分子量約410）の合成を行った。このGlc-BP複合体はHeLa細胞などの癌細胞に取り込まれ、PDT作用を示すこともわかった。しかし、Glcを付加していないBPも同様の作用を示した。これは、Glc-BPもBPも細胞膜拡散作用により細胞に取り込まれることを示しており、疎水性の小分子に特徴的な結果である。今後、２糖などをBPに付加し、分子量を大きくして上記検討を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、癌の光線力学治療（PDT）への応用を目指し、分子量500以下の新しい低分子量光増感剤の開発を行っている。前年度までに、分子量229のビフェニル誘導体（BP）がベンゾフェノンを上回る増感能を示すことを明らかにしており、今年度においては、この化合物BPが癌細胞取り込みとPDT作用を持つ事を明らかにしており、当初を目標の一つを達成している。さらにBPにグルコースを付加したGlc-BPも同様の癌細胞取り込みとPDT作用を持つ事を明らかにしている。いっぽうで、BPの増感機構の検証も順調に進んでいる。当初は、BPの２つのベンゼン環に分子内CTによるビラジカルが生じ、これがハイパーファイン相互作用により項間交差を起こし三重項を生じるメカニズムが考えられたが、この機構に特有と考えられる磁場効果が一切観測されないことなどから、２つのベンゼン環を架橋した化合物の増感作用などの検証を行い、分子内CTに続く、２つベンゼンπ軌道間のねじれとそれに伴うスピン軌道結合による新しい機構を提唱するに至った。
新しい増感機構の提唱については当初計画以上の進展であり、また、BPのような小さな分子が実際に増感能を示し、癌細胞のPDT効果を明らかにしたことも、当初の計画通りであり、総合的に順調に研究が進展していると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
「現在までの進捗状況」で記したように、当初の計画から研究の方向性に多少の変更が加えられ、ビフェニル（BP）誘導体の分子内CTに続くねじれに伴うスピン軌道結合による項間交差とその結果生じる三重項励起状態による光増感作用と光線力学治療法（PDT）の開発が目的となっている。癌細胞選択性は、グルコース輸送体を標的とし、グルコース（Glc）を光増感剤に付加させることで達成しようとした。グルコースを標的リンガンドの第1候補としたのは、低分子量であり、化学的に安定、安価で扱いやすいためである。しかし、Glc-BPだけでなくBP単体でも癌細胞にとりこまれPDT効果を示した。これは、Glc-BPもBPも細胞膜拡散作用により細胞に取り込まれることを示しており、疎水性の小分子に特徴的な結果である。今後、２糖などをBPに付加し、分子量を大きくして上記検討を行う。また、BPの励起に必要な光の波長は365 nmであり、組織深達性が低く、光毒性を示す可能性がある。今後は、組織深達性が高い近赤外線（600～1000 nm）の光で励起され365 nm付近で発光するアップコンバージョン化合物を併用して、より現実的なPDTを目指す。この際、アップコンバージョン素子としてランタニドナノ粒子（LNP）を使う方法と、新たな低分子アップコンバージョン素子の開発を同時に行う。
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