2019 Fiscal Year Annual Research Report
Design and synthesis of heavy atom-free photosensitizers based on the biradical intersystem crossing mechanism and its application to photodynamic therapy
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16H04176
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
湯浅 英哉 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90261156)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 光増感剤 / ビフェニル化合物 / 分子内CT / ビラジカル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、新しい低分子量光増感剤を開発し、癌の光線力学治療（PDT）への応用を目指す。医薬品の高組織移行性と低免疫原性を保つためには、分子量500以下であることが望ましい。PDTの光増感剤も低分子であることが望まれるが、既知の増感剤は分子量が比較的大きい。いっぽう、我々の固体室温燐光物質の研究により、電荷移動（CT）光励起で生成するビラジカルを利用すれば低分子でも増感作用に必要な励起三重項（T1）を効率的に生成できることがわかった。本研究では、ベンゼン環が単結合で共有結合してつながったビフェニル（BP）を骨格として、分子内CTを経由してT1を容易にする分子の探索を行い、両端にニトロ基とメトキシ基を持つビフェニルが一重項酸素生成に対する高い光増感能を持つことを明らかにしてきた。このように低分子量（229.2）の化合物が光増感能を持つことは稀であり、実用的なPDTの増感剤として開発する価値がある。本研究は、この新しい増感機構を検証し、癌選択性を付与することをさらなる目的とする。増感機構の検証においては、光物性測定と分子軌道計算により、分子内CTに続くBPのツイストによるスピン軌道結合が関与した項間交差が最有力であることを確かめた。また、癌においてグルコース輸送体の発現が亢進することを利用し、グルコース（Glc）などの糖が付加したビフェニル誘導体（分子量約410）の合成を行った。このGlc-BP複合体はHeLa細胞などの癌細胞に取り込まれ、PDT作用を示すこともわかった。また、Glc-BPが体内グリコシダーゼで切断されないようにチオグリコシドの合成を行うとともに、リンカーの最適化についても検討を行い、さらに癌選択性が高いGlc-BP複合体の合成に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究は、癌の光線力学治療（PDT）への応用を目指し、分子量500以下の新しい低分子量光増感剤の開発を行っている。前年度までに、分子量229のビフェニル誘導体（BP）が優れた増感能を示すこと、このBPが癌細胞取り込みとPDT作用を持つ事を明らかにしている。さらにBPにグルコースを付加したGlc-BPも同様の癌細胞取り込みとPDT作用を持つ事を明らかにしている。いっぽうで、BPの増感機構の検証も順調に進んだ。さらに二光子励起により近赤外線で一重項酸素を生成することにも成功しており、結果的に世界最小の増感剤開発に成功し、これらについてはすでに論文化している。本研究期間においては、Glc-BP複合体の癌選択性が十分でないことから、チオグリコシドの導入とリンカーの種類の検討を行い、グリコシダーゼ耐性を持ち、癌選択性を向上させたGlc-BP誘導体の合成に成功した。また、BP誘導体にニトロ基があることから、変異原性を持つ可能性が示唆されたので、外部委託による変異原性の試験を行い、変異原性が認められた。そこで、変異原性の原因と考えられるニトロ基を含まないBP誘導体を、上記で発見した増感機構をもとに開発することに成功した。以上の進展は計画当初にないものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
「現在までの進捗状況」で記したように、当初の計画から研究の方向性に多少の変更が加えられ、ビフェニル（BP）誘導体の分子内CTに続くねじれに伴うスピン軌道結合による項間交差とその結果生じる三重項励起状態による光増感作用と光線力学治療法（PDT）の開発が目的となっている。癌細胞選択性は、グルコース輸送体を標的とし、グルコース（Glc）を光増感剤に付加させることで達成した。さらに、グリコシダーゼ耐性を持ち、癌選択性を向上させたBP誘導体の開発にも成功した。BPの励起に必要な光の波長は365 nmであり、組織深達性が低く、光毒性を示す可能性がある。そこで近赤外光の二光子励起による増感作用を検討しこれを確認した。いっぽうで、上記のBP誘導体にニトロ基を含むための変異原性が確認された。そこで、ニトロ基を含まないBP誘導体の開発に成功した。今後は、これを利用し変異原性や毒性を持たない実用的なPDTを目指す。いっぽう、低分子増感剤は生体分子へ結合した際に生体分子の本来の機能を邪魔しにくい利点がある。これを応用し、BPを人工DNAに取り込み、塩基部位選択的にGをoxoGに変換するRNA編集を検討する。
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Research Products
(9 results)
