2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of companion diagnostics for personalized cancer immunotherapy using denatured protein solubilization technology
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16H04580
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
二見 淳一郎 岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (00420498)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | タンパク質工学 / 腫瘍免疫学 / 診断薬 / 化学修飾 / バイオマーカー / がん抗原 / 抗体検査 / 腫瘍免疫応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年の腫瘍免疫学の急速な進歩に伴い、個人差が大きい腫瘍免疫応答を定量的に評価して個別化医療に対応するニーズが高まっている。本研究では独自開発の変性タンパク質の可溶化技術をコアとして、腫瘍免疫学分野に求められる要素技術の開発により個別化医療の実現を目指している。これまでCancer-Testis(CT)抗原を中心に130種超の全長・水溶性がん抗原のリソースを整備し、マルチプレックス磁気ビーズ法を用いた抗がん抗原抗体の高感度定量測定系の整備を進めている。この測定系を用いて抗がん抗原抗体を測定すると、抗体価の変動が臨床効果をよく反映し、腫瘍免疫応答を反映するバイオマーカーとなることが確認されている。現在、診断薬POC取得に向けた好成績が蓄積されており、測定する検体の拡張を進めている。29年度は以下の成果を得た。(1)がんの進行とともに血中に増加する各種の腫瘍マーカータンパク質も、がん抗原として機能している可能性があり、9種類の抗原を追加した。実際にがん患者由来血清でこれらの抗原に対する抗体価が高値となる例が散見されバイオマーカーとしての有効性が確認された。(2)一部のがん抗原リソースは立体構造を持つNative抗原(conformational epitope)とS-カチオン化技術で可溶化された変性抗原（linear epitope）の両者が調製可能である。がん患者由来血清中に含まれる抗体の結合活性を比較検討した結果、linear epitopeとよく反応する例が優位で、生体内で抗がん抗原抗体が認識している抗原の物性をよく反映している可能性が示唆された。(3)がん免疫細胞治療では細胞傷害活性を維持した細胞が体内に蓄積し、かつ、多数の抗がん抗原抗体価の上昇を伴う症例の予後が良いことが確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タンパク質化学修飾法を利用した変性タンパク質の可溶化技術が、がん免疫治療分野のコンパニオン診断薬として活用できる可能性が高まってきた。本技術をMultiple S-Cationized beads array assay(MUSCAT-assay)と命名し、実用化研究を加速したい。このMUSCAT-Assayを用いると、がん抗原の発現パターンや抗がん抗原抗体が認識するエピトープの個人差が大きく、臨床経過に応じてダイナミックに抗体価が変動していることなどが明確に観察される。極微量の血液から抗体価を網羅的に定量評価できるMUSCAT-assayは、個々人の腫瘍免疫応答の迅速な評価に役立つ可能性が高い。診断薬として標準化を進めるため、定量性の保証や搭載する抗原の選択も重要な課題であり整備を進めている。本技術は腫瘍免疫学の深化にも重要なツールとなる。例えばMUSCAT-assayではlinear epitopeを提示しているが、同時にconformational epitopeを提示するビーズとの比較検討により、抗がん抗原抗体が認識している抗原の正体が明らかとなる。また、ここで測定している抗がん抗原抗体は自己抗体でもあり、腫瘍免疫応答の活性化に寄与している側面もある。抗がん抗原抗体の腫瘍免疫応答における意義について多角的に解析し、がんの再発予防・治療ワクチン開発につながる研究開発につなげたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
MUSCAT-Assay法により腫瘍免疫応答の活性化を定量評価する抗体検査診断薬の完成を急ぎ、各がん抗原の物性にあわせた生産・調製方法の最適化や、自家製陽性コントロール抗血清を用いた標準化技術を完成する。この技術を活用して各種のがん臨床検体で観察される抗体価の変動と臨床経過の相関から、診断バイオマーカーとしての評価方法の確立を目指す。また、腫瘍免疫応答の活性化に伴い抗がん抗原抗体の出現する免疫学的意義を多角的に解析する。
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