Regulation of redox signaling by reactive sulfur species in nervous system

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16H04674
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Osaka Prefecture University
• Principal Investigator: Ihara Hideshi 大阪府立大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (60254447)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 澤 智裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30284756) ; 中嶋 秀満 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (30405360)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 活性イオウ分子 / レドックスシグナル / 神経変性

Outline of Final Research Achievements

It had become obvious that ROS/redox signaling is pathophysiologically important in the nervus system. However, little was known about the role of reactive sulfur species, which is endogenous regulator of ROS/redox signaling. We used MeHg as an environmental electrophile and found that exposure of cells to the exogenous electrophile elevated intracellular concentrations of 8-nitro-cGMP, accompanied by depletion of reactive persulfide species and 8-SH-cGMP which is a metabolite of 8-nitro-cGMP. Exposure to MeHg also induced S-guanylation and activation of H-Ras followed by activation of MAPK and injury to cerebellar granule neurons. The electrophile-induced activation of redox signaling and the consequent cell damage were attenuated by pretreatment with a reactive persulfide species donor. Our results suggest that reactive persulfide species may be potential therapeutic targets for attenuating neurodegeneration.

Free Research Field

神経化学、レドックスバイオロジー

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

メチル水銀を用いた酸化ストレスを介する神経変性疾患モデルで、神経毒性の発現にレドックスシグナルの亢進と細胞内の活性イオウ分子種の枯渇が一因であることを明らかにした。また、外因的活性イオウ分子ドナーによる細胞内活性イオウ分子の補充が、神経毒性を緩和することを明らかにしている。これらの結果は、活性イオウ分子が神経変性疾患の治療ターゲットになることを示唆している。また、新規の活性イオウ分子ドナーの開発、活性イオウ分子の生合成酵素の同定も行っているので、今後これらの知見をベースにした神経変性疾患に対する新たな治療戦略が展開されることが期待される。