2017 Fiscal Year Annual Research Report
ガングリオシド欠損による脳神経系障害の解析と糖脂質補充による治療法の研究
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16H04681
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
浅野 雅秀 京都大学, 医学研究科, 教授 (50251450)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉原 亨 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (00401935)
成瀬 智恵 京都大学, 医学研究科, 助教 (30372486)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ガングリオシド / ガラクトース転移酵素 / 神経幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳類の脳内には多様なガングリオシドが豊富に存在するが，脳神経系での機能についてはよくわかっていない。我々はガングリオシドの合成起点となるラクトシルセラミド（LacCer）の脳神経系での合成は，２つのガラクトース転移酵素β4GalT-5と-6が担っていることを明らかにした。両遺伝子を脳神経系で欠損したダブル欠損（DKO）マウスは，生後２週齢から顕著な運動失調を示し，４週齢までにすべて死亡することがわかったので，このマウスの脳神経系の解析を引き続き行った。
１）３週齢のDKOマウスの脊髄についてミエリン鞘関連タンパク質（MBP, MAG, MOG, PLP）の局在を軸索のマーカーであるNFとの免疫染色で解析した。発現がまだ弱いMBPは野生型と差がなかったが，MAG, MOG, PLPはNFの周りに局在しておらず，電顕観察でのミエリン鞘の低形成と一致する結果を得た。
２）DKOマウス由来の神経幹細胞（Neuroshere）の培養において，ある種の細胞外基質への接着が顕著に低下していることを見出したが，さらに解析を進めて，NGFからのシグナル伝達に関わる分子のリン酸化がDKOのNeuroshereでは低下していることを見出した。このことはDKOのNeuroshereから分化させた神経細胞の突起伸長や分岐の障害を説明できると思われる。また，DKOマウスの大脳皮質での神経細胞が未熟な状態にあることとにもつながる分子的な基盤になっている可能性が考えられた。
３）論文を投稿したところ，ミエリン鞘関連タンパク質の定量的なデータや神経細胞が未熟なことの別の角度からのデータ，シグナル伝達のさらなる解析などを求められたので，その対応を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DKOマウスに見出された神経系の異常について，上述のようにその分子的メカニズムに迫る解析結果が得られた。これらの結果をまとめて論文を投稿しており，レフリーに指摘された様々な事項について修正を行っているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の前半はレフリーより要求された追加実験を行い，まずは論文を通すことを最優先にする。その後，ガングリオシドの投与実験を行い，運動失調や離乳前致死のレスキューを試みる。
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