2017 Fiscal Year Annual Research Report
新規BRCA1結合分子のゲノム安定性維持機構の解明とがん治療法の開発
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16H04690
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
城田 松之 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00549462)
渡邊 利雄 奈良女子大学, 自然科学系, 教授 (60201208)
吉野 優樹 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (60755700)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | がん関連分子 / 細胞分裂 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BRCA1(Breast Cancer 1)は、その変異により遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)を引き起こす癌抑制遺伝子で、近年は難治性乳がんのトリプルネガティブ乳がんとの関わりが注目されている。BRCA1はBARD1とヘテロダイマーを形成し、ユビキチン化能を持つ。これまで、BRCA1のDNA二本鎖切断修復経路におけるDNA修復能が注目されてきたが、BRCA1は分裂期には紡錘体極となり、娘細胞への均等な染色体分配を担う細胞内小器官で、ゲノム安定性に重要な機能を担う中心体にも局在し、中心体数の制御や中心体依存性の微小管伸長にも関わる。我々は、プロテオミクス解析によりBARD1に結合する新規分子Obg-like ATPase 1 (OLA1)を同定した。これまでの研究により、OLA1が中心体と細胞質分裂を制御することが明らかになった。本年度はこれまでの研究で同定したOLA1の中心体制御能に異常を生じる変異体などを用いて、OLA1の中心体制御能と細胞質分裂制御能をさらに解析した。特に、中心体制御能に関しては、BARD1との結合能が消失する変異体が多数同定され、そのいくつかの変異残基は、リン酸化によって結合能が制御され、中心体制御能も変化することが明らかになった。また、新規BRCA1/OLA1結合分子の中心体制御能についても解析し、BRCA1の中心体局在を制御することを明らかにした。Ola1ノックアウトマウスの腫瘍形成と女性ホルモンとの関連が明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
OLA1の中心体制御能に関しては、BARD1との結合能が消失する変異体が同定され、その変異残基は、リン酸化によって結合能が制御され、中心体制御能も変化することが明らかになった。また、BARD1のがん由来の変異体でOLA1との結合能に異常となる変異体を同定し、その中心体局在が異常になることを明らかにした。また、これらの変異の、OLA1- BARD1複合体の立体構造への影響について考察した。また、OLA1の発現量の制御機構にユビキチン化が重要な働きをし、分裂期キナーゼがこのユビキチン化に関与することが明らかになった。また、新規BRCA1/OLA1結合分子の中心体制御能についても解析し、この分子がBRCA1の中心体局在を制御することを明らかにした。さらに、この新規BRCA1/OLA1結合分子は、さまざまながんで高発現しているが、強制発現により、中心体数の増加を引き起こすことが明らかになり、これにBRCA1が関与することが明らかになった。また、Ola1ノックアウトマウスの腫瘍形成と女性ホルモンとの関連が明らかになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
OLA1とBARD1の結合が中心体制御に重要で、その異常と発がんとの関連が明らかになったため、これについて論文発表する。OLA1のユビキチン化による発現量制御機構について解析し、中心体の異常との関連を明らかにする。また、新規BRCA1/OLA1結合分子の中心体制御能について、BRCA1の中心体局在を制御し、その高発現で中心体が増加することが明らかになり、発がんとの関連が明らかになったため、これについても論文発表する。また、Ola1ノックアウトマウスの腫瘍形成と女性ホルモンとの関連が明らかになったため、これについても論文発表する。これまの解析により、BARD1のアイソフォームが中心体に局在し、中心体複製に異常を来すことが明らかになったことより、このメカニズムについて解析する。また、OLA1の細胞質分裂の制御機構とその異常についてさらに解析する。また、臨床検体を用いてOLA1や新規BRCA1/OLA1結合分子の発現とその異常について解析し、悪性度や予後との関連を解析する。
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Research Products
(13 results)
