2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of regulatory mechanism to maintain genome stability by novel BRCA1-interacting molecules and development of cancer therapy
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16H04690
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
城田 松之 東北大学, 医学系研究科, 講師 (00549462)
渡邊 利雄 奈良女子大学, 自然科学系, 教授 (60201208)
吉野 優樹 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (60755700)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞分裂 / がん関連分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BRCA1(Breast Cancer 1)は、その変異により遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)を引き起こす癌抑制遺伝子で、近年は難治性乳がんのトリプルネガティブ乳がんとの関わりが注目されている。BRCA1はBARD1とヘテロダイマーを形成し、ユビキチン化能を持つ。これまで、BRCA1のDNA修復能が注目されてきたが、BRCA1は分裂期には紡錘体極となり、娘細胞への均等な染色体分配を担う中心体制御にも関わる。我々は、プロテオミクス解析によりBARD1に結合する分子Obg-like ATPase 1 (OLA1)を同定し、さらにOLA1に結合する分子としてReceptor for activated C kinase 1 (RACK1)を同定した。これまでOLA1が中心体複製と細胞質分裂を制御することが明らかにしてきたが、本年度はRACK1の中心体での機能の詳細を明らかにした。RACK1は、OLA1だけでなく、BRCA1、BARD1と直接結合し、BRCA1の中心体局在と中心体の複製を制御することが明らかになった。また、BRCA1の遺伝性乳がん由来の変異体で、RACK1との直接結合能が著しく減弱する2つの変異体を同定し、これらの変異体では中心体局在も減弱していた。さらに、RACK1のがん由来の変異体もBRCA1との結合能が減弱し、BRCA1の中心体局在を減弱させた。よって、BRCA1の中心体局在には、RACK1との結合が重要な働きをすることが明らかになった。さらにRACK1の過剰発現で中心小体の過剰複製が起き、発現抑制では、中心小体の複製が抑制され、RACK1が中心体の複製を制御することが明らかになった。以上より、BRCA1の中心体制御機構が明らかになり、その機能破綻が発がんに関与することが示唆された。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] RACK1 regulates centriole duplication by controlling localization of BRCA1 to the centrosome in mammary tissue-derived cells.2019
Author(s)
Yoshino Y, Qi H, Kanazawa R, Sugamata M, Suzuki K, Kobayshi A, Shindo K, Matsuzawa A, Shibata S, Endo S, Miyanishi Y, Shimaoka T, Ishioka C, Kanno S, Yasui A, and Chiba N.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-rasG12D-driven tumor promotion.2018
Author(s)
Kurosawa K, Inoue Y, Kakugawa Y, Yamashita Y, Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Momoi Y, Sato I, Chiba N, Suzuki M, Ogoh H, Yamada H, Miura K, Watanabe T, Tanuma N, Tachi M, Shima H.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 109(7)
Pages: 2178-2187
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] BRCA1-interacting protein OLA1 requires interaction with BARD1 to regulate centrosome number.2018
Author(s)
Yoshino Y, Qi H, Fujita H, Shirota M, Abe S, Komiyama Y, Shindo K, Nakayama M, Matsuzawa A, Kobayashi A, Ogoh H, Watanabe T, Ishioka C and Chiba N.
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Journal Title
Molecular Cancer Research
Volume: 6(10)
Pages: 1499-1511
DOI
Peer Reviewed
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