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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Study on new treatment of breast cancer targeting BRCA gene function

Research Project

Project/Area Number 16H04693
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

三木 義男  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中西 啓  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50321790)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords乳がん / BRCA1/2 / PARP阻害剤 / 合成致死療法
Outline of Annual Research Achievements

既にPARP阻害薬治療における耐性獲得が報告され、HR機能が維持されているがんに対し、HR関連分子を阻害しHR機能を低下させた後、PARP阻害薬やプラチナ製剤等のDNA傷害性抗がん剤により治療する新たな方法も研究されている。我々は、これまでBRCA2の細胞内機能の解析を進めてきた。BRCA2には、2つの核移行シグナルNLSが存在する。NLSをもつ核タンパクは、インポーティンα(別名KPNA)に結合して核膜孔を通過する。ヒトKPNAには7種類のサブタイプ(KPNA1-7)があり、今回、我々は、BRCA2とKPNA7が結合し、核に輸送されることを明らかにした。さらに、DNA損傷修復は核内で行われることから、KPNA7をノックダウンするとBRCA2の核移行が阻止され、BRCA2が核内で機能できず、PARP阻害薬による合成致死性が誘導されることを見出した。これは、BRCA2の機能を抑制する「BRCAness」を作り出す新しい試みであり、新たながん治療を生み出す可能性が期待できる。この結果を踏まえ、KPNA7を阻害する低分子化合物のスクリーニングを行った。核内輸送蛋白であるKPNA7は、核に局在する。そこでGFP-KPNA7の安定発現株を作製し、顕微鏡下のGFP蛍光局在を指標に、GFP-KPNA7の核内局在を阻害する化合物のスクリーニング系を構築した。臨床への早期応用を考慮し、機能既知化合物ライブラリー(本学の約1,600種低分子化合物ライブラリー)を用いたスクリーニングの結果、BRCA機能正常細胞に対しGFP-KPNA7の核内局在を阻害する2種の化合物を検出した。次に、BRCA機能正常細胞に対するこれらの化合物とPARP阻害剤併用による合成致死誘導効果を解析し、in vitro 実験で誘導効果を示す結果を得ている。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls.2018

    • Author(s)
      Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M.
    • Journal Title

      Nat Commun.

      Volume: 9 Pages: 4083

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06581-8.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Phase II trial of biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy for pretreated KRAS exon 2 wild-type colorectal cancer.2018

    • Author(s)
      Osumi H, Shinozaki E, Mashima T, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Ota Y, Nakayama I, Takahari D, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 109 Pages: 2567-2575

    • DOI

      10.1111/cas.13698

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Crosstalk of DNA double-strand break repair pathways in poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor treatment of breast cancer susceptibility gene 1/2-mutated cancer.2018

    • Author(s)
      Sunada S, Nakanishi A, Miki Y.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 109 Pages: 893-899.

    • DOI

      10.1111/cas.13530.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] BRCA1 gene: function and deficiency.2018

    • Author(s)
      Takaoka M, Miki Y.
    • Journal Title

      Int J Clin Oncol.

      Volume: 23 Pages: 36-44

    • DOI

      10.1007/s10147-017-1182-2

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 細胞周期依存的なDNA修復機構を利用したがん特異的な放射線増感法の開発,2019

    • Author(s)
      砂田 成章, 斉藤 広子, 三木 義男
    • Organizer
      日本放射線影響学会第61回 大会
  • [Presentation] 遺伝子パネルによる乳がん発症危険度の遺伝学的検査 有効性,2018

    • Author(s)
      三木 義男
    • Organizer
      第56回日本癌治療学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] エストロゲンによる乳管及び基底膜崩壊機構の解析2018

    • Author(s)
      Deng Yu, 中西 啓, 三木 義男
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 乳癌の治療戦略 DNA損傷応答を標的とした新たな乳がん治療戦略,2018

    • Author(s)
      三木 義男, 中西 啓
    • Organizer
      第26回日本乳癌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] DNA損傷修復機構 がん抑制機能と新たながん治療への応用2018

    • Author(s)
      三木 義男
    • Organizer
      第26回日本乳癌学会学術総会
    • Invited
  • [Remarks] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index.html

URL: 

Published: 2019-12-27  

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