2018 Fiscal Year Annual Research Report
Study on new treatment of breast cancer targeting BRCA gene function
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16H04693
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中西 啓 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50321790)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 乳がん / BRCA1/2 / PARP阻害剤 / 合成致死療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
既にPARP阻害薬治療における耐性獲得が報告され、HR機能が維持されているがんに対し、HR関連分子を阻害しHR機能を低下させた後、PARP阻害薬やプラチナ製剤等のDNA傷害性抗がん剤により治療する新たな方法も研究されている。我々は、これまでBRCA2の細胞内機能の解析を進めてきた。BRCA2には、２つの核移行シグナルNLSが存在する。NLSをもつ核タンパクは、インポーティンα（別名KPNA）に結合して核膜孔を通過する。ヒトKPNAには７種類のサブタイプ（KPNA1-7）があり、今回、我々は、BRCA2とKPNA7が結合し、核に輸送されることを明らかにした。さらに、DNA損傷修復は核内で行われることから、KPNA7をノックダウンするとBRCA2の核移行が阻止され、BRCA2が核内で機能できず、PARP阻害薬による合成致死性が誘導されることを見出した。これは、BRCA2の機能を抑制する「BRCAness」を作り出す新しい試みであり、新たながん治療を生み出す可能性が期待できる。この結果を踏まえ、KPNA7を阻害する低分子化合物のスクリーニングを行った。核内輸送蛋白であるKPNA7は、核に局在する。そこでGFP-KPNA7の安定発現株を作製し、顕微鏡下のGFP蛍光局在を指標に、GFP-KPNA7の核内局在を阻害する化合物のスクリーニング系を構築した。臨床への早期応用を考慮し、機能既知化合物ライブラリー（本学の約1,600種低分子化合物ライブラリー）を用いたスクリーニングの結果、BRCA機能正常細胞に対しGFP-KPNA7の核内局在を阻害する2種の化合物を検出した。次に、BRCA機能正常細胞に対するこれらの化合物とPARP阻害剤併用による合成致死誘導効果を解析し、in vitro 実験で誘導効果を示す結果を得ている。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls.2018
Author(s)
Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 9
Pages: 4083
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Phase II trial of biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy for pretreated KRAS exon 2 wild-type colorectal cancer.2018
Author(s)
Osumi H, Shinozaki E, Mashima T, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Ota Y, Nakayama I, Takahari D, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 109
Pages: 2567-2575
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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