2016 Fiscal Year Annual Research Report
チロシンキナーゼ型受容体の非定型的活性化：がん病態制御における次なる標的
| Project/Area Number |
16H04694
|
|---|
| Research Institution | University of Toyama |
|---|
Principal Investigator |
櫻井 宏明 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00345571)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小澤 龍彦 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10432105)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | がん / 細胞 / シグナル伝達 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
チロシンキナーゼ型受容体の非定型的リン酸化について検討した。まず、リガンド刺激時のEGFRのリン酸化制御機構として、新たにp38によってリン酸化される細胞内ドメイン内のSer-1015に対するリン酸化抗体を作製した。ウェスタンブロットにより、リガンドやサイトカイン刺激時に効率的にリン酸化が起こっていることがわかった。また、免疫細胞染色により、細胞内にエンドサイトーシスしたEGFRがリン酸化されていることがわかった。これらの結果は、p38を介した非定型的なEGFRのエンドサイトーシスが起こっていることを示す重要な結果である。
ErbB4については、ERKを介した膜近傍ドメイン内のThr-674のリン酸化がチロシンキナーゼ活性のフィードバック阻害に関与することを明らかにした。このリン酸化部位は、EGFRやErbB2にも保存されており、ErbB受容体の共通のフィードバック阻害機構の存在が示された。また、ErbB4の場合はC末端側のSer-1021/1026のリン酸化がERKを介して起こっていること、これら部位もフィードバック阻害機構に関与していることを示唆する結果が得られた。
EphA2のC末端Ser-897リン酸化は、がん細胞の運動能を制御することを報告している。本年度は、細胞運動能に関与する上皮間葉転換（EMT）誘導時のEphA2発現について検討した。肺がん細胞株A549をTGF-βで刺激した時のEphA2の発現を検討した結果、EGFRやFGFR1を介したMEK/ERK経路の活性化がEphA2の発現を強く誘導することがわかった。また、Ser-897リン酸化も誘導された。細胞染色の結果、リン酸化されたEphA2はラメリポディア様構造に限局して発現していた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画の最も重要なEGFRの非定型的リン酸化機構に関して、新たな抗体の作製に成功し、メカニズム解明に大きく前進した。また、EphA2のがん悪性化における役割解明においても、EMT化との関連性を見出した。その他のRTKの解析についても一定の前進があることから、一部計画が未達の課題もあるが全体計画は概ね順調に進展している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、計画通り解析を進めていく予定であるが、論文化を達成することを最大目標として取り組むとともに、進捗の期待される課題により一層注力する。
|
-
-
-
-
[Journal Article] Feedback control of ErbB2 via ERK-mediated phosphorylation of a conserved threonine in the juxtamembrane domain.2016
Author(s)
Kawasaki Y, Sakimura A, Park CM, Tomaru R, Tanaka T, Ozawa T, Zhou Y, Narita K, Kishi H, Muraguchi A, Sakurai H.
-
Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 31502
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Crucial roles of RSK in cell motility by catalyzing Ser-897 phosphorylation of EphA2.2016
Author(s)
Zhou Y, Yamada N, Tanaka T, Hori T, Yokoyama S, Hayakawa Y, Yano S, Fukuoka J, Koizumi K, Saiki I, Sakurai H．
Organizer
The 16th Biennial Congress of the Metastasis Research Society
Place of Presentation
China
Year and Date
2016-09-15 – 2016-09-19
Int'l Joint Research
-
-
