2017 Fiscal Year Annual Research Report
チロシンキナーゼ型受容体の非定型的活性化：がん病態制御における次なる標的
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16H04694
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
櫻井 宏明 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00345571)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小澤 龍彦 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10432105)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | がん / 細胞 / シグナル伝達 / 増殖因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度に引き続き、チロシンキナーゼ型受容体の非定型的リン酸化について検討を行った。
まず、EGFRについては、前年度に作製したSer-1015のリン酸化特異抗体を用いて検討を行った。その結果、リガンド刺激時におけるp38を介したSer-1015リン酸化が、非定型的なEGFRエンドサイトーシスを誘導していることがわかった。また、抗がん剤のシスプラチンなどのストレスシグナルに対してもSer-1015リン酸化による非定型的なリン酸化が起こっていることを明らかにした。さらに、EGFRに活性化変異のある非小細胞肺がん細胞においても、同様の制御機構が働いていることを見出した。したがって、非定型的なEGFRの活性調節機構は、様々な発がん機構や分子標的薬耐性に関与していることが示唆された。
次に、ErbB4については、膜近傍ドメイン内のThr-674とC末端領域のSer-1026が協調してチロシンキナーゼ活性を調節していることを見出した。両者をアラニンに置換した変異体においては、恒常的なチロシンキナーゼの活性化が認められ、さらにERK活性化を介したフィードバック調節を受けないことがわかった。また、メラノーマ細胞においてP675S変異はThr-674の隣のアミノ酸であり、この変異がThr-674フィードバックリン酸化を阻害することによりチロシンキナーゼ活性が上昇している可能性が考えられた。
ERK下流のRSKによるEphA2のSer-897リン酸化については、増殖因子等の刺激においてはERKを介しているのに対して、タンパク質合成阻害剤アニソマイシンなどのストレスシグナルにおいては、ERKよりもむしろp38がRSKを活性化しEphA2のリン酸化を誘導していることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EGFRについては、リン酸化抗体の作製により目的の非定型的リン酸化の役割を示すことができ、研究成果を論文化することができた。また、ErbB4やEphA2についても、論文作成の目途がつく段階まで進展した。さらに、その他のチロシンキナーゼ型受容体の研究についても、新たな研究成果を得るまでの実験系の確立した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、計画通りに研究を進めていく予定であるが、ErbB4やEphA2などの論文化を重点化して進める。また、EGFRにおいては新たな非定型的リン酸化部位の同定やその役割の探索など行う。
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