Development of eradicative cancer treatment based on synthetic lethality of induced cancer stem cells

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16H04701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: KIYONO Tohru 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (10186356)
• Research Collaborator: DENDO Kasimi ; GHANI Farhana lshrat ; YUGAWA Takashi ; NAKAHARA Tomomi ; YAMADA Kenji
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: がん幹細胞 / 合成致死 / RAS / マクロピノサイトーシス / MYC

Outline of Final Research Achievements

By conditionally expressing a set of oncogenes in normal human epithelial cells, we established induced cancer stem cells as models of human cancers including pancreatic cancer and lung adenocarcinoma. Conditional expression of HPV16 E6E7, MYC and activated KRAS conferred highly tumorigenic potential to normal human epithelial cells, but halting expression of HPV16 E6E7 and MYC in the cells resulted in massive macro-pinocytotic cell death and loss of tumorigenicity. By conditional expression of a dominant-negative form of MYC (OmoMYC) in human cancer cell lines with mutant KRAS, including pancreatic cancer and lung adenocarcinoma, resulted in macropinocytotic cell death. The results suggest suppression of MYC can induce synthetic lethality to human cancer cells with active mutation of RAS family genes.

Free Research Field

ウイルス腫瘍学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

RASは全がんの30%で活性型変異が見つかるが、RASを標的とした分子標的薬はいまだに開発されていない。また、変異RASの遺伝子増幅ががんの浸潤転移を促進し変異RASの発現量の増加ががんの増悪にかかわっている。RASに変異を持つがんではMYCの高発現によりその造腫瘍性を支えておりMYC発現の低い細胞に変異RASを発現させると過剰なマクロピノサイトーシスによる細胞死がもたらされることを示した。変異RASを持つがん、特に悪性度の高い変異RASを高発現するがんではMYCの機能を抑えることで合成致死をもたらす治療が有効であることが明らかになり、RASに変異のあるがんに対する治療戦略を示すことができた。