2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mogamulizumab induced immune related adverse events; the impact of Treg depletion
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16H04713
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
石田 高司 岩手医科大学, 医学部, 教授 (80405183)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上田 龍三 愛知医科大学, 医学部, 教授 (20142169)
伊藤 旭 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (00571762)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | CCR4 / 制御性T細胞 / モガムリズマブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
モガムリズマブによる制御性T細胞除去により、ケラチノサイト、メラノサイトに反応する自己抗体が産生され、皮膚関連有害事象に直接的に関与していることを明らかにした。ヒトB細胞は、B細胞受容体遺伝子再構成 (VDJ recombination)後、自己抗原応答性B細胞はアポトーシス(負の選択)に陥る (central tolerance, 中枢性自己寛容)と考えられている。今回の研究成果は、ヒトにおいて、この中枢性自己寛容をすり抜けた自己抗原応答性B細胞が、FOXP3陽性CCR4陽性 制御性T細胞 (Treg) によって、制御されている(peripheral tolerance, 末梢性自己寛容) ことを直接的に示すものである。また、モガムリズマブ投与後、免疫関連有害事象を認めないケースにおいても、ケラチノサイト、メラノサイトに反応する自己抗体を検出した。自己抗体が、pathogenic か否かについて、如何なる因子が規定しているのか不明であり、今後の重要な検討課題である。
モガムリズマブに対する感受性を規定する因子として、CCR4分子C末端 gain-of-function 変異を同定した。本変異を有するATL患者においては、高い頻度で、同種造血細胞移植を実施することなく長期生存を獲得しており、ATLに対するゲノムオーダーメイド治療を考える上で、基盤データになり得るものである。一方、モガムリズマブ抵抗例において、CCR4に遺伝子変異を同定しており、今後、変異体導入株を作成し、確認実験を計画する。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Revised Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma International Consensus Meeting Report2019
Author(s)
2.Cook LB, Fuji S, Hermine O, Bazarbachi A, Ramos JC, Ratner L, Horwitz S, Fields P, Tanase A, Bumbea H, Cwynarski K, Taylor G, Waldmann TA, Bittencourt A, Marcais A, Suarez F, Sibon D, Phillips A, Lunning M, Farid R, Imaizumi Y, Choi I, Ishida T, et al
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Journal Title
Journal of Clinical Oncology
Volume: 37
Pages: 677～687
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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