2020 Fiscal Year Annual Research Report

水酸化オミクス解析を駆使した低酸素応答による代謝制御機構の全貌解明

Research Project

Project/Area Number	16H04723
Research Institution	Gunma University
Principal Investigator	南嶋洋司群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20593966)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	菱木貴子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338022) 久保亜紀子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50455573)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2021-03-31
Keywords	低酸素 / 水酸化 / プロリン / HIF / PHD / HIF-PH / 阻害薬 / 代謝
Outline of Annual Research Achievements	利用出来る酸素が少ない環境（低酸素環境）に直面したときの生体の防御反応（低酸素応答）は、（頸動脈小体における呼吸調節や、肺・脳における血管の拡張/収縮のような秒単位・分単位での応答反応を除くと）主に転写因子HIFによって制御されているが、そのHIFも自身のα-サブユニット(HIFα)の特定のプロリン残基がプロリン水酸化酵素PHD (α-ケトグルタル酸依存的dioxygenase)によって水酸化されることで蛋白分解へと導かれる。すなわち、HIFを介した低酸素応答はプロリン残基の水酸化によって制御されていると言える。このPHDの他にも、我々の身体の細胞内には酸素添加酵素 (oxygenase)が多数存在する。これらの酵素は、それぞれ酸素に対するKm値にこそ差はあるものの、酸素濃度が低下すると酵素活性が低下するのだが、これは即ち、PHDだけに限らず、これらの酸素添加酵素 (oxygenase) の何れもが“低酸素センサー”として機能していると言うことができる。代表的な低酸素センサーであるPHDを阻害すると、転写因子HIF依存的低酸素応答の活性化が観察されるが、申請者の予備実験の結果、よく知られている「PHD-HIF依存的な低酸素応答」以外に、「PHD依存的だがHIF非依存的な低酸素応答」や、ヒストン脱メチル化酵素KDM、DNA脱メチル化酵素TETなどの酸素添加酵素 (oxygenase)のように「PHD非依存的な低酸素応答」が、細胞内エネルギー代謝制御において重要な役割を果たしていることが明らかとなりつつある。今まではPHD-HIFで全て説明されてきた感のある低酸素応答の分子メカニズムではあったものの、本研究では、“HIF依存的/非依存的を問わず、低酸素に対する応答反応の全貌を、低酸素による細胞内の水酸化反応”に焦点を合わせて解き明かすことを目標とした。
Research Progress Status	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。