2018 Fiscal Year Annual Research Report
代謝とヒストン修飾の制御による安全かつ効率的な心筋細胞リプログラミング法の確立
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16H04725
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| Research Institution | Ritsumeikan University |
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Principal Investigator |
川村 晃久 立命館大学, 生命科学部, 准教授 (90393199)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 心筋再生 / リプログラミング / 幹細胞 / 代謝 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子導入によるリプログラミングの手法は、線維芽細胞からiPS細胞のみならず種々の目的の細胞を直接的に誘導できる新たな再生医療のツールとして期待されている。心臓再生療法の実現に必要な安全性とコスト削減に貢献する目的で、申請者は、これまでiPS細胞へのリプログラミングに関する分子機構の解析をすすめ、iPS細胞誘導過程で出現する特定の細胞集団から直接的に心筋細胞を誘導することに成功した。本研究では、これまでの知見をもとに、リプログラミングで代謝経路とクロストークするアセチル化やメチル化の制御因子の詳細を明らかにし、線維芽細胞から直接的に心筋細胞を安全かつ効率的に誘導する心臓再生療法の基盤構築を目標とし、次の4つのテーマに沿って研究を着手した。
テーマ1 直接的心筋細胞誘導過程におけるヒストン修飾領域と代謝産物の網羅的解析、テーマ2 ヒストン修飾と代謝経路が心筋細胞特異的遺伝子に及ぼす影響の解析、テーマ3 ヒストン修飾と代謝経路が細胞周期・発癌経路に及ぼす影響の解析、テーマ4 ヒストン修飾と代謝経路の制御による腫瘍形成リスクの少ない心筋細胞作製法の開発
平成30年度は、テーマ1, 2の研究成果をもとに、テーマ3「ヒストン修飾と代謝経路が細胞周期・発癌経路に及ぼす影響の解析」を試みてきた。すなわち、リプログラミング誘導初期でiPS細胞と心筋細胞への誘導に共通して作用する核内受容体の発現量が心筋細胞誘導では継続して高い状態であること、これにより好気性の代謝が恒常的に活性化していることが考えられた。また、酸化的リン酸化の亢進が細胞周期に与える影響や、がん遺伝子・がん抑制遺伝子のエピゲノムに与える影響について解析を試みてきた。今後も上記の解析を継続するとともに、テーマ4に基づいて、安全かつ効率的な心筋細胞誘導法を確立し、生体イメージングと移植モデルなどにより安全性の検証を行っていきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
平成30年度は、テーマ1, 2の研究成果から得られた「直接的な心筋細胞誘導に重要な代謝経路」や「この代謝経路とヒストン修飾とのクロストーク」の情報をもとに、テーマ3「ヒストン修飾と代謝経路が細胞周期・発癌経路に及ぼす影響の解析」を試みてきた。
iPS細胞形成に重要な転写因子Xの活性は、直接的な心筋細胞誘導過程では低く酸化的リン酸化の亢進が継続される。また、リプログラミング初期でiPS細胞と心筋細胞への誘導に共通して作用する核内受容体Yの発現量が心筋細胞誘導では継続して高い状態であること、これにより好気性の代謝が恒常的に活性化している可能性が見出された。酸化的リン酸化の亢進が細胞周期に与える影響や、がん遺伝子・がん抑制遺伝子のエピゲノムに与える影響について解析を試みてきた。予想以上に解析に時間を要しており、今後も解析を継続する必要があることから、本研究はやや遅れていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も、テーマ1, 2の研究成果から得られた「直接的な心筋細胞誘導に重要な代謝経路」や「この代謝経路とヒストン修飾とのクロストーク」の情報をもとに、テーマ3「ヒストン修飾と代謝経路が細胞周期・発癌経路に及ぼす影響の解析」を継続していきたい。すなわち、リプログラミング初期でiPS細胞と心筋細胞への誘導に共通して作用する核内受容体Yの機能解析と、酸化的リン酸化の亢進が細胞周期に与える影響や、がん遺伝子・がん抑制遺伝子のエピゲノムに与える影響を解析結果から、安全かつ効率的な心筋細胞誘導に必要な代謝産物や化合物などを同定していく予定である。さらに、テーマ4に基づいて、「誘導した心筋前駆細胞あるいは心筋細胞の特性解析」や、「心筋梗塞モデルへの細胞移植と生体リアルタイムイメージング」を目標に研究を加速していきたい。
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