2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of a novel inflammation amplification loop by ganglioside molecular species
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16H04767
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
井ノ口 仁一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (70131810)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ガングリオシド / GM3分子種 / 慢性炎症 / TLR4 / 自然免疫活性化 / 超高分子量多量体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質であるガングリオシドは、糖鎖構造とセラミド構造の多様性に基づいて多くの分子種が存在している。健常人血清中には、約10 micro gram/mlのガングリオシドが存在し、その90%以上がGM3である。我々は、LC-MS/MS解析を用いて、血清中のGM3には、セラミド構造の多様性に基づいて23の分子種が存在すること、そして、メタボリックシンドローム患者血清では、極長鎖飽和アシル鎖およびα位の水酸化修飾をセラミド構造中に有するGM3分子種(C24:0, hC24:0)が増加する一方で、C16:0及びC18:0のアシル鎖を有するGM3分子種は減少していることを見出している(PLosOne 2015)。
GM3分子種の産生メカニズムを検討した結果、糖尿病時に顕著となる炎症性サイトカイン刺激、低酸素ストレス、小胞体ストレスによって、脂肪細胞におけるGM3発現量は急激に増加することが分かった。さらに、GM3分子種が担う新規生理活性を検討した結果、メタボリックシンドローム発症時に増加する、極長鎖飽和アシル鎖およびα位の水酸化修飾をセラミド部分に有するGM3分子種（C24:0, hC24:0）は、LPS刺激または慢性炎症時に放出される内因性TLR4リガンドである
HMGB1によるヒト単球／マクロファージからの炎症性サイトカイン（TNF-α, 1L-1β, IL-6, IL-23）の産生を著しく促進した。肥満モデルマウスにおいても、GM3合成酵素のノックアウトによって、肥満時の内臓脂肪炎症は大きく緩和されていた。その分子メカニズムを解析したところ、炎症促進性GM3分子種（C22, C24, hC24）は、TLR4-LRR領域/MD2複合体の超高分子量多量体の形成を誘導することによって、シグナル伝達を促進する新規内因性リガンドであることを突き止めた（投稿中）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
炎症促進性GM3分子種（C22, C24, hC24）は、TLR4-LRR領域/MD2複合体の超
高分子量多量体の形成を誘導することによって、シグナル伝達を促進する新規内因性リガンドであることを突き止めた（投稿中）
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| Strategy for Future Research Activity |
GM3分子種およびTLR4を標的とし、ケミカルバイオロジー手法・ライブセルイメージング手法を駆使した表現型解析・分子間相互作用解析によって、「慢性炎症を基盤とする病態では、炎症惹起性GM3分子種の発現優位と、それに伴う自然免疫系の異常な活性化からなる炎症増悪ループが、疾患の発症・促進要因となる」という、ガングリオシドの新規生理活性研究におけるブレークスルーを目指す。
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[Journal Article] Psychosine-triggered endomitosis is modulated by membrane sphingolipids through regulation of phosphoinositide 4,5-bisphosphate production at the cleavage furrow.2016
Author(s)
Watanabe H, Okahara K, Naito-Matsui Y, Abe M, Go S, Inokuchi J, Okazaki T,Kobayashi T, Kozutsumi Y, Oka S, Takematsu H.
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Journal Title
Mol Biol Cell.
Volume: 27
Pages: 2037-2050
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Targeting ceramide synthase 6-dependent metastasis-prone phenotype in lung cancer cells.2016
Author(s)
Suzuki M, Cao K, Kato S, Komizu Y, Tanaka K, Togawa N, Arima C, Chee T-M, Yanagisawa K, Usami N, Taniguchi T, Yokoi K, Mizutani Y, Igarashi Y, Inokuchi J,Iwaki S, Fujii S, Ueoka R, Tamiya-Koizumi K, Murate T, Kyogashima M, Nakamura M, and Takahashi T.
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Journal Title
J. Clin. Invest.
Volume: 126
Pages: 254-265
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Ganglioside GM3 is essential for the structural integrity and function of cochlear hair cells.2016
Author(s)
Misato Yoshikawa, Shinji Go, Shun-ichi Suzuki, Akemi Suzuki, Yukio Katori, Thierry Morlet, Steven M.Gottlieb, Michihiro Fujiwara, Katsunori Iwasaki, Kevin A.Strauss, Jin-ichi Inokuchi
Organizer
GM3 Synthase Deficiency Research Summit
Place of Presentation
Pittsburgh（USA）
Year and Date
2016-10-12 – 2016-10-12
Int'l Joint Research
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