2018 Fiscal Year Annual Research Report
糖非発酵性細菌のペプチダーゼ類を標的とした新規抗菌剤開発
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16H04902
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
田中 信忠 昭和大学, 薬学部, 准教授 (00286866)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖非発酵性細菌 / ペプチダーゼ / 立体構造 / 抗菌剤 / ドラッグデザイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖非発酵性グラム陰性細菌は、ブドウ糖ではなく、蛋白質やペプチドをエネルギー源とする。近年同定されたS46型ペプチダーゼ類は、ヒトに存在しないジペプチジルペプチダーゼであり、細菌のペリプラズムにおいて、他のペプチダーゼ類と協調的に種々のペプチドを分解している。本研究は、新規作用機序の抗菌剤を開発するため、歯周病に関与する慢性歯周炎原因菌Porphyromonas gingivalisや根尖性歯周炎原因菌Porphyromonas endodontalisあるいは多剤耐性菌として悪名高いStenotrophomonas maltophilia等の糖非発酵性細菌が持つS46ペプチダーゼ類に関する生化学的解析や立体構造解析、in silico, in vitro両面での阻害剤探索と酵素／阻害剤複合体の立体構造解析に基づく阻害剤の構造最適化研究を展開するものである。
平成30年度は、過年度にin silicoスクリーニングにより見出したPorphyromonas gingivalis由来dipeptidyl peptidase 11（PgDPP11）に関し選択的阻害能を有する非ペプチド性化合物（化合物X）とPgDPP11との複合体の立体構造解析と構造精密化を実施した。化合物Xは、in silicoスクリーニングで予想した通りPgDPP11のS1サブサイトに結合していた（投稿中）。また、Stenotrophomonas maltophilia由来dipeptidyl peptidase 7（SmDPP7）の結晶化と立体構造解析に成功した。さらに、複数のS46ペプチダーゼ類に対し阻害活性を示す非ペプチド性化合物（化合物Y）をHTSにより見出し、SmDPP7と化合物Yとの複合体の立体構造解析により化合物YがSmDPP7のS2サブサイトへ結合することを明らかにした（投稿準備中）。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Elucidation of substrate recognition mechanism of dipeptidyl aminopeptidase IV from Gram-negative bacteria Pseudoxanthomonas mexicana WO242018
Author(s)
Akihiro Nakamura, Nobuyuki Honma, Saori Roppongi, Yoshiyuki Suzuki, Yosuke Shida, Yasumitsu Sakamoto, Koji Inaka, Hiroaki Tanaka, Kiyoito Kihira, Mitsugu Yamada, Izumi Yoshioka, Hiroaki Gouda, Takamasa Nonaka, Nobutada Tanaka, Wataru Ogasawara
Organizer
7th International GIGAKU conference in Nagaoka
Int'l Joint Research
