2017 Fiscal Year Annual Research Report
Collective synthesis of biologically active natural products by means of cascade reaction
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16H04915
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
西川 俊夫 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (90208158)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中崎 敦夫 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (00366428)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 天然物 / カスケード反応 / 有機合成 / 網羅合成 / 生物活性物質 / ペラミン / チャキシン / セスペンドール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
天然有機化合物（天然物）を医薬、農薬や生物学研究のツール分子として利用しようとすると、常にその量的供給が問題となる。本研究では、顕著な生物活性を示すことが明らかになっているにも関わらず、天然からの供給と誘導体合成が困難なため有効利用が進まない天然物を、連続反応によって中心骨格を効率よく構築し、短工程による化学合成法を確立する事を目的とする。２年目は、エンドファイト毒ペラミン、インドールアルカロイド セスペンドール、破骨細胞形成阻害活性を示すチャキシンの３つの天然物の合成を行い、以下のような成果を得た。
植物内生菌エンドファイトの生産するグアニジン系天然物ペラミンは、昆虫の摂食阻害を示す。この化合物に含まれるpyrrolopyrazinone骨格をハロアセチレンとピロールアミドとの銅触媒を使った新規なannulation反応を開発、合成し、ペラミンの全合成を達成した。
セスペンドールの合成では、テルペンセグメントの新合成法を検討した。キラルなジエンと無水マレイン酸誘導体を使ったDiels-Alder反応によって２環性化合物を合成し、メチル基の立体選択的導入により、テルペンセグメントに含まれる全ての不斉中心を整えた中間体の合成に成功した。
チャキシンの合成では、初年度合成したチャキシンの４つのアナログのキノコへの作用を調べたところ、このうち一つに難栽培キノコの菌糸成長の促進作用が観察された。そこでポット栽培試験を行うために、チャキシンの合成のスケールアップのための検討を行った。その結果、チャキシンを150 mg合成することに成功した。現在、これを用いたポット栽培試験が進行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ペラミンの合成では、銅・フェナントロリン錯体を使った1-ブロモアセチレンとピロールアミドの触媒的annulation反応を開発した。この反応は、ピロールのN-アルキニル化から始まる連続反応である。この反応によって、ペラミンに特有なpyrropyrazinoneを骨格１段階で合成でき、ペラミンの全合成を完了した。また、上記の基質を銅触媒を加えず、K3PO4で加熱すると５員環アミナールが形成され、AgOTfによって環拡大すると異なった置換様式のpyrropyrazinoneが生成し、新たなpyrropyrazinone骨格の合成法を開発できた。
セスペンドールの合成では、前年度芳香環セグメントの光学活性体の短工程合成に成功した。そこで２年目は、テルペンセグメントの光学活性体合成を検討した。すでに、2011年にテルペンセグメントのラセミ体合成に成功しているが、今回全く異なるルートによる効率的合成に挑戦した。まず、Moriらによって報告されている大量合成可能な光学活性なジエンとブロモ無水マレイン酸とのDiels-Alder反応によってテルペンセグメントの２環性骨格を構築した。ジエステルに変換後、エノラートを発生させMeIで捕捉することで、メチル基を立体選択的に導入することに成功した。
チャキシンの合成では、前年度合成したサンプルを使った生物活性試験で、難栽培キノコの菌糸成長促進活性が見られたため、ポット栽培試験のための大量合成を検討した。その結果、以下のように３つの工程のスケールアップに成功した。エルゴステロールの光開環反応の容器を変更し、LEDを光源都することで一重項酸素の発生試薬であるNEPの大量合成に成功し、グラムスケールでの変換が可能になった。最後のエノールエステルのエポキシ化は、従来の別途調製したDMDOを使う方法ではなく、系中で発生させる方法に切り替え、最終生成物を100 mgスケールで合成できるようになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヤドクガエルゼテキトキシン（ZTX）の合成を進める。前年度までにZTXの中心にあるSTX骨格の連続反応を用いた合成法を確立した。連続環化反応の生成物に含まれるgem-CBr2を活用して、隣接炭素にアリル基を導入する新しい変換反応を開発する計画である。これによってZTXの側鎖の導入とそこに存在するイソオキサゾリンを合成し、ZTXの全合成の完成を目指す。
セスペンドールの合成では、テルペン部分の合成を完成させ、すでに合成完了している芳香環部分とのカップリング、連続環化反応によるセスペンドールの全合成を目指す。
チャキシン合成では、構造活性相関研究に供するためステロイド側鎖が飽和となった誘導体チャキシンD,Eと,2’位の立体異性体を合成する。合成は、7-デヒドロコレステロールを原料として前年度までに確立した方法によって行い、その汎用性を確認する。
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Research Products
(26 results)
