2017 Fiscal Year Annual Research Report
ＧＡＰＤＨカスケードを基軸としたストレス性精神疾患の発症機序解明と治療戦略の構築
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16H05029
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
中嶋 秀満 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (30405360)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑村 充 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (20244668)
乾 隆 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (80352912)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | GAPDH / ストレス性精神疾患 / 行動実験 / 獣医薬理 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、主として2つの発見をした。前年度解明した物理的ストレス（拘束水浸ストレス）における海馬GAPDH核移行後の細胞内シグナリングを、SH-SY5Y神経芽腫とグルココルチコイド（GR）のレポータージーンアッセイを用いて、詳細に調査したところ、各GAPDHはGRの転写活性化を抑制し、BDNFなどのうつ様改善因子の発現を抑制することを解明した。また、物理的ストレスに加え、よりヒト・動物の環境因子ストレスをミミックした社会性ストレス（母子分離＋社会性孤立）モデルを開発し、うつ不安様行動の出現を行動学的に確度を高く検出する方法を確立した。1つ目の発見に関しては、現在、さらにハイスペック型DNAマイクロアレイを用いてGR抑制に起因する遺伝子変化を評価中であり、２つ目に関しては、生後からの経時変化を追尾することで、GAPDHの核移行変化について蛋白質科学および免疫組織化学的手法を用いて検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度解明した、拘束水浸ストレスにおける海馬GAPDH核移行がうつ不安行動の発現に重要であることを行動薬理学的に評価できたが、その分子メカニズムは不明であった。我々は、ストレス軸における要因子であるGRに注目し、核GAPDHとの関係性を探ったところ、レポータージーンアッセイにてGAPDHはGRに転写活性を負に調節していること、その作用はGAPDHの酸化により増強することを明らかにした。またこれを基点として、DNAマイクロアレイでの検討を実施しており、さらに詳細な細胞内シグナル伝達経路が解明されつつある。また、新たなストレスモデルとして、再現性の高い母子分離＋社会性孤立ストレスモデルの開発に成功した。本モデルは、人獣医療におけるベッドサイドでのうつ不安障害に極めて酷似し、核GAPDHがそのトリガーであることも明らかとなりつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
拘束水浸モデルでは、DNAマイクロアレイでのIPAを詳細に検討し、さらなる細胞内シグナル伝達系を明確することでGAPDH核移行のストレス性精神疾患の病態生理学的意義に関する研究を論文化し、シンポジウム（2018年12月3日主催）で新規ストレス性精神疾患薬を標的とした創薬研究のプロパガンバを積極的に実施する。また、社会性ストレスモデルでは、現在鋭意実施中である母子分離後の核GAPDH動態を詳細に解析し、ストレス全般において核GAPDHが重要な機能を担うことを論文化・学会発表する予定である。
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Research Products
(4 results)
