2017 Fiscal Year Annual Research Report
髄外造血ニッチとしての脾臓微小環境構成要素の解明と造血幹細胞増殖法への応用
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16H05047
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
後飯塚 僚 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (50301552)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 幹細胞 / 微小環境 / 間葉系細胞 / 造血 / 脾臓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LPSによって脾臓において髄外造血が起こることが知られており、その発症には造血系細胞ではなく、造血微小環境(ニッチ)に発現するTLR4が関与することが明らかになっている。そこで、脾臓造血ニッチを構成する間葉系細胞に特異的に発現し、その過剰発現で髄外造血を誘導する転写因子Tlx1に着目し、LPSによって誘発される脾臓髄外造血の脾臓造血ニッチによる制御機構について解析を行った。まず、脾臓赤脾髄に局在するTlx1陽性細胞におけるTLR4の発現を解析した結果、他の脾臓間葉系細胞に比較し、高発現していることが判明した。そこで、LPSを投与することで髄外造血を誘発したところ、脾腫が認められ、Tlx1陽性細胞におけるTlx1遺伝子の発現亢進ならびにTlx1陽性細胞数の増加が観察された。また、免疫組織学的解析により、Tlx1の過剰発現で誘導される髄外造血と同様、濾胞周囲へのTlx1陽性細胞の集積ならびにその近傍への造血幹・前駆局在が認められ、LPS投与によってTLR4を発現するTlx1陽性細胞が造血幹・前駆細胞ニッチとして、髄外造血の場となっていることが明らかになった。さらに、LPS誘導性の脾臓髄外造血におけるTlx1欠損の影響についてTlx1CreER-Venus/floxマウスを用いて解析した結果、LPS投与による脾臓微小環境の変化、すなわち、Venus発現レベルの上昇（Tlx1遺伝子座の活性化）、Venus発現細胞の傍濾胞領域への集積ならびにVenus発現細胞におけるSCFおよびCXCL12などの造血ニッチ因子の発現上昇、それら全てがTlx1欠損によって消失し、脾臓における髄外造血も誘導されなかった。したがって、Tlx1の過剰発現により髄外造血が誘導されるという現在までの知見と総合すると、脾臓髄外造血は間葉系前駆細胞におけるTlx1の発現亢進によって制御されていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
グラム陰性細菌感染症による髄外造血モデルにおいて、脾臓微小環境を構成するTlx1発現間葉系細胞ならびにTlx1の発現が必要であることを解明することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
LPS投与による細菌感染誘導性髄外造血モデルに加え、細胞内DNAセンサーであるSTINGのリガンドであるc-di-GMP投与を用いた髄外造血モデルならびにフェニルヒドラジン(PHZ)投与による溶血性貧血モデルにおける脾臓間葉系細胞の役割を、Tlx1の発現レベルおよび発現細胞数の変化、造血制御因子の発現ならびに赤脾髄における局在変化という観点から解析する。
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[Journal Article] Meis1 coordinates cerebellar granule cell development by regulating Pax6 transcription, BMP signaling and Atoh1 degradation.2018
Author(s)
Owa, T, Taya S, Miyashita, S, Yamashita, M, Adachi, T, Yamada, K, Yokoyama, M, Aida, S, Nishioka, T, Inoue, Y, Goitsuka, R., Nakamura, T, Inoue, T, Kaibuchi, K and Hoshino, M
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Journal Title
J. Neurosci.
Volume: 38
Pages: 1277-1294
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Rho GTPase TC10, implicated in neuritegenesis through vesicle transport, promotes axon regeneration after PNS injury.2017
Author(s)
Shingo Koinuma, Riko Nomura, Takuya Kojima, Ryota Negishi, Kohei Takeuchi, Eri Segi-Nishida, Ryo Goitsuka, Teiichi Fruichi, Yoichiro Iwakura, Naoyuki Wada, Naoki Takahashi, Yoshiki Koriyama, Hiroshi Kiyama and Takeshi Nakamura
Organizer
第40回日本分子生物学会年会
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