2016 Fiscal Year Annual Research Report
電子環状反応を基盤とする多置換中員環の立体制御合成と生物活性分子創製
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16H05073
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高須 清誠 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10302168)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
服部 明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50300893)
山岡 庸介 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60624723)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 分子ひずみ / 中員環 / 小員環 / 電子環状反応 / 不斉合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
医薬資源としての活用が限定的な多置換中員環炭化水素および複素環の簡便かつ利便性の高い反応の開発を計画した。第一の課題として開環的電子環状反応を立体制御下で利用して実用的にそれらを合成する方法の開発と確立を検討し、第二の課題として、中員環合成の鍵中間体となるtrans-シクロアルケンの面性不斉を活用した不斉合成法の検討を行った。
１．Transシクロアルケンの単離とその合成的応用：Transシクロアルケンを単離するためには、電子環状反応で生じるシクロアルカジエンの二重結合のうちひずみの少ないcis二重結合を選択的に反応させる必要がある。そこで、シリルエノールエーテルの反応性に着目し、フッ素試薬で脱シリル化を行い求核性の高いエノラートを生じさせアルキル化することでtrans-シクロアルケンを捕捉することとした。[18-crown-6K][F]を脱シリル化剤に用いると反応は良好に進行し、メチル化、ベンジル化、共役付加、フッ素化などでエノラートを捕捉し、目的のtrans-シクロアルケンを選択的に合成することができた。構造的に多様な生成物を合成することに成功しており、従来法では立体選択適合性の難しい化合物の合成も簡便にできた。
２．短寿命中間体として利用した複素環不斉合成法の確立：縮環シクロブテンをPd触媒とortho-ヨードアニリン存在下で反応を行ったところ、Heck型反応と分子内環化が連続的に進行し、中員環縮環インドリン化合物が良好な収率で得られた。光学活性原料を用いたところ、不斉転写が完全に進行し光学活性な生成物を与えた。この反応は中間体のtrans-シクロアルケンが面性不斉を有していることに基づく不斉記憶型反応と位置づけられる。そこで、条件を工夫し反応温度を下げることで、生成物の光学純度の低下を抑えることに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画書通りに進行する。一部の計画は実現できていないが、２９年度以降のヒントとなる成果がでつつある。また、当初想定していなかった新たな発見もでき、今後につながるものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画書通り以下の課題について研究を推進する。
（１）薬剤耐性腫瘍に有効なアルカロイドgrandilodine類の合成研究、（２）電子環状反応に基づく中員環合成法の展開と触媒反応化、（３）In silico分子設計によるM1アミノペプチターゼ阻害剤の探索
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