2016 Fiscal Year Annual Research Report
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16H05077
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
濱島 義隆 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40333900)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 相間移動触媒 / フッ素化 / アルケン / イオン対 / 水素結合 / 有機分子触媒 / 医薬化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全元素中最大の電気陰性度を示すフッ素は、創薬科学において非常に関心の高い元素であり、現在市販されている医薬品の約20％がフッ素を含んでいる。また、生体内がキラル環境であることを考慮すると、フッ素医薬品合成におけるキラリティー制御は極めて重要な課題である。一方、取り扱いが容易で比較的安価な Selectfluor (1)は、様々な求電子的フッ素化反応に有用な試薬として汎用されている。しかしながら、1 は高い反応性を示すアキラルな試薬であるため、1 を不斉合成に活用するのは困難である。
そこで本研究では、ジアンモニウム塩である1とのイオン対形成を期待してアニオン性キラル相間移動触媒を設計し、これを用いる不斉フッ素化反応の開発に取り組んでいる。すなわち、1 は一般的な有機溶媒には溶けないが、1 がキラルアニオンとイオン交換を起こせば、キラルフッ素化剤を有機相に発生させることが可能となる。本研究では、このアイデアを汎用性の高い手法へと発展させることを目的とする。
昨年までに開発した触媒反応の反応機構を解明する過程で、適切な位置にある2つのアニオンをリンカーで繋げることで、1の相間移動をより効率的に行うとともに、その複合体のコンフォメーションを均一化する着想を得た。この作業仮説に基づき、ジアニオン型触媒の前駆体であるジカルボン酸を新たに設計し、その合成法を確立した。対象反応としては、これまでほとんど検討されてこなかったアルケンのフッ素化反応を取り上げ、塩基性条件下、ジアニオン型相間移動触媒を用いて種々検討したところ、アリルアミドを基質とする6-エンド型フルオロ環化反応が極めて高いエナンチオ選択性で進行することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画では、申請以前に開発した相間移動触媒の部分構造の改良による機能の高度化を目指していたが、反応機構の解析研究から新たな触媒デザインを着想し、その合成に成功した。この新規触媒は、我々の先行研究にて開発した触媒では適用できない様式の反応に適用できることが明らかとなり、反応の一般性の観点からより優れたものであると判断できる。したがって、当初の計画を若干変更し、申請時に計画したアニオン性相間移動触媒に関連した研究として新規ジアニオン触媒の設計及び機能開発研究を優先して行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度得られた成果は、先行研究に比較して新規性が高く、汎用性も高いと期待できる。得られる生成物は、そのものがドラッグライクな構造を有している一方、フッ素置換されたアミノアルコールであるため多くの生物活性化合物の部分構造としても有用性が高い。29年度は、反応の官能基許容性と適用範囲を明らかにし、論文にて公表する。また、作業仮説を検証するべく、反応機構解析にも取り組む。
今後は、より反応性の低いアルケンや求核ユニットを有する基質にも適用できるように、反応系の改良を行う。申請時の計画書に記載した項目は新たな触媒にも該当するものであるため、申請調書にで計画した内容を順次検討し、創薬化学研究において有用性の高い分子変換反応へと発展させる。
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