2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of FA-Snap, a smart DDS drug, for proposing an innovative therapeutic modality of ischemic stroke.
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16H05081
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
奥 直人 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10167322)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅井 知浩 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00381731)
清水 広介 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (30423841)
小出 裕之 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (60729177)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | リポソーム / 脳梗塞 / ファスジル / ＰＤＧＦ / 血栓溶解剤 / 脳出血抑制 / ＭＭＰ / 虚血性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳血管疾患は要介護５に至る患者数第1位の疾患であり、その約6割が虚血性の脳梗塞である。臨床では急性期に組織プラスミノーゲン活性化因子(t-PA)を用いた血栓溶解療法の有効性が認められるが、治療時間の制限や出血性副作用の危険性などから適用患者は5％程度に限られる。我々はラットモデルにおいて、虚血時に血液脳関門(BBB)が破たんしナノ製剤が虚血部位に集積すること、脳細胞保護効果を有するFK506等の封入リポソームにより、脳細胞死の抑制と運動能低下の改善効果を明らかとした。
本研究では、まず脳梗塞治療とDDS製剤のアクティブターゲティングを可能とするプローブ開発を目指した。脳梗塞部位では、血小板由来成長因子（PDGF）が遊離し、神経細胞やアストロサイト等のPDGF受容体(PDGFR)の発現が亢進する。PDGF-AAはPDGFRαに親和性を有し、PDGFRβには結合しないため、PDGF-AAのドミナントネガティブ体は、PDGFRαシグナリンに働き、t-PAの治療時間を延長するプローブとなると考えた。実際にはPDGF-AAのドミナントネガティブ体の作成に至ったが、大量調製の難しさなどから、リポソーム製剤の改良を優先した。
リポソームDDS製剤としては、脳梗塞への有効性が報告されるファスジルを内封したリポソーム（Fasudil-Lip）を用いた。まずFasudil-Lipが急性期に脳保護効果を発揮する可能性が示された。次に脳出血への関与が報告されているMMP活性の阻害効果を明らかとした。最後にt-PA誘発脳出血の抑制についても示唆した。これらの結果は、虚血後早期からのリポソームFasudilの送達が、BBBを保護し脳出血リスクを低減することを示唆する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究で、目指した脳梗塞治療とDDS製剤のアクティブターゲティングを可能とするプローブ開発に関して。脳梗塞治療については十分な実績を上げることができたと考えている。すなわち調製した一過性中大脳動脈閉塞ラットモデルを用い、脳梗塞への有効性が報告されるファスジルを内封したリポソーム（Fasudil-Lip）を投与することにより、Fasudil-Lipが急性期に脳保護効果を発揮する可能性が示された。また脳出血への関与が報告されているMMP活性の阻害効果を明らかとし、t-PA誘発脳出血の抑制についても示唆することができた。これらの結果は、虚血後早期からのリポソームFasudilの送達が、BBBを保護し脳出血リスクを低減することを示唆している。一方で、脳梗塞部位へのアクティブターゲティングを含め、神経細胞やアストロサイト等のPDGF受容体(PDGFR)の発現が亢進する血小板活性化因子に着目し、PDGFRαに親和性を有しPDGFRβには結合しないPDGF-AAのドミナントネガティブ体を作成することに成功はしたが、大量調製の難しさなどから、リポソーム製剤の改良を優先した。そのため、当初の計画以上に進展したとは言い難い。ただし、前半部に関してはかなり良い成果を報告できたので（2）の評価とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の最終ゴールは、リポソーム内に脳梗塞治療薬を内封し、分子標的脳梗塞治療薬を同時に内封薬剤送達のツールとして用いる画期的な脳梗塞治療薬を開発することである治療薬を内封し、分子標的脳梗塞治療薬を同時に内封薬剤送達のツールとして用いる画期的な脳梗塞治療薬を開発することである。
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[Journal Article] Non-invasive evaluation of neuroprotective drug candidates for cerebral infarction by PET imaging of mitochondrial complex-I activity.2016
Author(s)
Fukuta T, Asai T, Ishii T, Koide H, Kiyokawa C, Hashimoto M, Kikuchi T, Shimizu K, Harada N, Tsukada H, Oku N.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 30127
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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