2018 Fiscal Year Annual Research Report
Manipulation of cellular function by forced ubiquitylation
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16H05090
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
内藤 幹彦 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 部長 (00198011)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
服部 隆行 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 主任研究官 (50377751) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ユビキチン / プロテアソーム / タンパク質分解 / プロテインノックダウン / SNIPER |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は標的タンパク質を人為的にユビキチン化してプロテアソームによる分解を誘導する各種SNIPER化合物を開発してきた。SNIPERは、E3ユビキチンリガーゼIAPに結合するリガンドと、標的タンパク質に結合するリガンドを繋いだキメラ化合物で、細胞内で両タンパク質を近接させることにより標的タンパク質のユビキチン化を引き起こす。またSNIPERはIAPの分解も誘導するが、細胞死阻害タンパク質IAPの分解はSNIPERの抗がん活性を高めると予想される。そこで各種IAPに対する結合親和性の高いIAPアンタゴニストを導入したSNIPERを新たに合成し、そのプロテインノックダウン活性及び抗がん活性を検討した。その結果、結合親和性の高いIAPアンタゴニストを導入したSNIPER(ER)-105、110、126は、SNIPER(ER)-87より優れたプロテインノックダウン活性及び抗がん活性を示した。またSNIPER(BRD)を利用してIAPの分解メカニズムを解析した結果、XIAPは標的タンパク質と同様にSNIPERを介した三者複合体を形成する事によって分解されたが、cIAP1はSNIPERとの二者結合によって分解が誘導されることがわかった。BCR-ABLを分解するSNIPER(ABL)の抗がん活性をABL阻害剤Dasatinibと比較した結果、短時間薬剤処理ではSNIPER(ABL)はDasatinibよりも優れた抗がん活性を示す事が明らかになった。Dasatinibで処理したがん細胞は薬剤除去すると速やかに再増殖したが、SNIPER(ABL)処理した細胞では薬剤除去後も細胞の増殖が長時間にわたって抑制され、多くのがん細胞は細胞死を起こして死滅した。このように標的タンパク質を分解するSNIPERは阻害剤と異なる薬理学的性質を示すことが明らかになった。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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