Manipulation of cellular function by forced ubiquitylation

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16H05090
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: NAITO MIKIHIKO 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 部長 (00198011)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 服部 隆行 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 主任研究官 (50377751)
• Research Collaborator: DEMIZU YOSUKE
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ユビキチン / プロテアソーム / タンパク質分解 / プロテインノックダウン / SNIPER / エストロゲン受容体 / アンドロゲン受容体 / BCR-ABL

Outline of Final Research Achievements

Based on our protein knockdown technology, we developed a number of Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Erasers (SNIPERs) that can induce the ubiquitylation and proteasomal degradation of estrogen receptor-alpha, androgen receptor, BCR-ABL, BRD4 and His-tagged proteins etc. We demonstrated that SNIPERs can target cytosolic, nuclear and membrane-anchored proteins for degradation, and clarified the degradation mechanism of target proteins and IAPs. We also showed that SNIPER against BCR-ABL protein can exhibit a potent anti-cancer effect even after the drug removal, which contrasts a kinase inhibitor whose anti-cancer effect diminished immediately after the drug removal. Protein degradation by SNIPERs can show pharmacologically different effects as compared with functional inhibitors.

Free Research Field

細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

SNIPER技術は研究代表者らが開発した独自技術であり、細胞内で標的タンパク質のユビキチン修飾が引き起こす直接的な影響を解析する事ができる。本研究で開発したSNIPER化合物を利用して学術的にも有意義な新しい知見が得られる可能性がある。またこの技術では任意の標的タンパク質を特異的に分解するSNIPER化合物を合理的に開発する事ができ、従来技術では阻害剤を開発する事が難しい標的タンパク質を狙って分解するSNIPERを開発する事も期待される。新しい創薬技術としても有望であり、社会的意義も高い。