2016 Fiscal Year Annual Research Report
意思決定に関与するセロトニン投射系の同定と薬理学的制御
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16H05091
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永安 一樹 京都大学, 健康長寿社会の総合医療開発ユニット, 特定助教 (00717902)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | セロトニン / ウイルスベクター / 意思決定 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
過剰な確認行動、パニック、衝動的行動や攻撃性など「意思決定」のプロセスで起こる障害は臨床上様々な精神疾患や薬物療法に付随することから大きな社会問題となっているが、適切な薬物療法が行われていない。
本研究では、広汎に投射している中枢セロトニン神経の特定の経路を人為的に活性化ないし抑制できるセロトニン神経特異的ウイルスを用いて、意思決定に関与していると考えられる神経回路と、そこにおけるセロトニンの作用メカニズムを明らかにする。また、当該セロトニン神経を含むネットワーク活動を調節できる新たな制御標的を見出すことにより、意思決定プロセスの障害に対して有効な治療薬を創出するための神経基盤を確立する。
当初計画通り、開発済みの順行性セロトニン神経特異的ウイルスベクターを用いて、背側縫線核セロトニン神経の投射経路の解析を行った。高い特異性と発現量を両立可能なセロトニン神経特異的アデノ随伴ウイルスベクターを用いることで、背側縫線核セロトニン神経が特に密に投射する神経核を複数同定することができた。
また、衝動性や悲観的な意思決定の評価を行うため、オペラントボックスを用いた行動課題の確立を図り、遅延報酬課題および確率的逆転学習課題の条件設定を行った。さらに、強迫性障害の病態モデルとして報告のあるキンピロール投与モデルを用いることで、複数の行動学的変容が引き起こされることを見出した。
また、光遺伝学的手法によりセロトニン神経活動に介入を行うことで、うつ様行動および不安様行動におけるセロトニン神経活動の意義について検討を行った結果、いずれの行動においても背側縫線核セロトニン神経が重要な役割を果たしていることを示唆する結果を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
解剖学的解析、ウイルス開発、行動課題の確立、光遺伝学的介入による行動変化の解析のいずれも、当初計画通りの進展が見られたため、
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までに観察に成功している、セロトニン神経投射領域の可視化結果に基づき、特に密に投射が見られた神経核に対する、セロトニン神経投射の生理的役割を明らかにする。また、各病態モデルにおけるセロトニン神経回路の役割について、開発したウイルスベクターによる光遺伝学的制御を通じて明らかにする。
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[Journal Article] A rat long-lasting cystitis model induced by intravesical injection of hydrogen peroxide.2017
Author(s)
Dogishi K, Okamoto K, Majima T, Konishi-Shiotsu S, Homan T, Kodera M, Oyama S, Oyama T, Shirakawa H, Yoshimura N, Nakagawa T, Kaneko S.
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Journal Title
Physiol Rep.
Volume: 5
Pages: e13127
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS.2016
Author(s)
Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Inoue K, Numata T, Takahashi N, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T, Kaneko S.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 7
Pages: 12840
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hypoxia-induced sensitisation of TRPA1 in painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice.2016
Author(s)
So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Mori Y, Nakagawa T, Matsubara K, Kaneko S.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 23261
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] The regulatory effect of oxaliplatin on human TRPA1 cold sensitivity2017
Author(s)
Takahito Miyake, Saki Nakamura, Meng Zhao, Kanako So, Keisuke Inoue, Tomohiro Numata, Nobuaki Takahashi, Hisashi Shirakawa, Yasuo Mori, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
Organizer
第90回日本薬理学会年会
Place of Presentation
長崎県
Year and Date
2017-03-16
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[Presentation] Preferential demyelination accompanied with Schwann cell dedifferentiation by microtubule inhibitors participates in the chemotherapy-induced peripheral neuropathy2017
Author(s)
Mayuna Matsumoto, Satoshi Imai, Madoka Koyanagi, Yui Nakazato, Ziauddin Azimi, Atsushi Yonezawa, Tomohiro Omura, Shunsaku Nakagawa, Shuji Kaneko, Takayuki Nakagawa, Kazuo Matsubara
Organizer
第90回日本薬理学会年会
Place of Presentation
長崎県
Year and Date
2017-03-15
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[Presentation] 社会的挫折ストレス負荷によるうつ病モデルマウスにおけるベンゾジ アゼピン系睡眠薬による睡眠作用の効力変化2016
Author(s)
辻 光貴, 今井 哲司, 宮山 大, 清水 佑美, 重面 雄紀, 西谷 直也, 米澤 淳, 大村 友博, 中川 俊作, 金子 周司, 中川 貴之, 松原 和夫
Organizer
第130回日本薬理学会近畿部会
Place of Presentation
京都府
Year and Date
2016-11-19
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[Presentation] Rellief from Prolyl Hydroxylation by Oxaliplatin Allows TRPA1 tp sense Noxious Cold via Transduction of Reactive Pxigen Species Signaling2016
Author(s)
Miyake, T., Nakamura, S., Zhao, M., So, K., Shirakawa, H., Mori, Y., Nakagawa, T., Kaneko, S
Organizer
IASP 16th world congress
Place of Presentation
神奈川県
Year and Date
2016-09-26 – 2016-09-30
Int'l Joint Research
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