2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecualr mechanism underlying maintenance of living body homeostasis by mechano-activated molecules and establishment of a strategy for exercise-mimetic drug development
| Project/Area Number |
16H05092
|
|---|
| Research Institution | Center for Novel Science Initatives, National Institutes of Natural Sciences |
|---|
Principal Investigator |
西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター), 生命創成探究センター, 教授 (90342641)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 運動模倣薬 / イオンチャネル / 心血管 / メカノバイオロジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
TRPC3チャネルが心筋の硬化（線維化）を制御する分子であること、その機構としてTRPC3チャネルによるカチオン流入ではなく、細胞内の活性酸素種（Reactive Oxygen Species; ROS)の生成が心臓の病態形成（組織リモデリング）に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。昨年度にTRPC3とROSシグナルをつなぐ機構として、TRPC3タンパク質が細胞膜ROS生成酵素Nox2を複合体形成依存的に分解抑制（安定化）することを見出した（Sci Rep, 2016）。心臓におけるTRPC3-Nox2複合体形成はメカニカルストレスだけでなく、抗がん剤投与や低酸素ストレスによって強く誘導されることも明らかとなり、TRPC3-Nox2複合体が心筋細胞の柔軟性や線維化（硬さ）を制御する創薬標的分子となる可能性が示されてきた（JCI insight, 2017）。この研究の中で、TRPC3チャネル活性やNox2酵素活性を阻害する作用では心不全の進行を抑制できず、プラスα作用としてTRPC3-Nox2相互作用を阻害（すなわちNox2発現増加を抑制）できる化合物が心不全治療に有効であることもわかってきた。実際、TRPC3のNox2相互作用に必要なC末端配列（51アミノ酸）を心筋細胞特異的に発現させることで、抗がん剤投与による心筋萎縮（心不全）が有意に抑制されることをマウスレベルで実証した。一方、TRPC3のNox2安定化作用はTRPC3と相同性・機能類似性の高いTRPC6やTRPC7では認められなかったことから（Sci Rep, 2017）、C末端51アミノ酸のうち、TRPC3特有の21アミノ酸がNox2安定化に必須である可能性が示された。実際、運動負荷させたマウスにおいてもTRPC3-Nox2複合体形成がほぼ完全に抑制され、抗がん剤による心筋萎縮も抑制された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
運動による心筋柔軟性を調節する機構として、TRPC3-Nox2タンパク質複合体形成を見出した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
TRPC3-Nox2複合体形成を抑制する既承認薬を同定し、これをマウスに投与することで運動療法と同じ効果が得られるかどうか下肢虚血モデルとかけあわせることで検討する。
|
-
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics2017
Author(s)
Akaike T, Ida T, Wei F-Y, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, etc
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 8
Pages: 1-10
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
