Development of novel orexin ligand and its pharmacological activity

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16H05098
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Nagase Hiroshi 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 特命教授 (70383651)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 桜井 武 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60251055) ; 斉藤 毅 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (80609933) ; 入鹿山 容子 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (90312834) ; 柳沢 正史 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (20202369)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: オレキシン / オピオイド / モルヒナン / 作動薬 / 拮抗薬

Outline of Final Research Achievements

This study aimed at the development of novel orexin receptor agonists, especially OX1R selective agonists, to understand the function of the orexinergic system in the regulations of sleep/wake cycles and food intake.
Since agonists and antagonists often have similar structures, we planned to design OX1R agonists from the structure of OX1R antagonist YNT-707, which has our uniquely developed morphinan skeleton.
The structure-activity relationship studies of YNT-707 clarified the structural units responsible for the antagonist activity of YNT-707 as well as receptor affinity, and we found that the unique conformation of two pharmacophores is essential for the high OX1R selectivity.

Free Research Field

創薬化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

オレキシンは睡眠と覚醒のサイクルや摂食行動の制御に関与する生体内神経ペプチドであり、OX1RとOX2Rに作用する。特に、覚醒の制御に関してはOX2Rの機能が重要であると報告されており、OX2R選択的作動薬は睡眠疾患ナルコレプシーの治療薬として期待されている。一方、OX1Rに関しては薬物依存や疼痛緩和等に関与すると考えられているが、これらはオレキシンペプチドを用いた研究報告によるものであり、受容体自体の機能や薬理作用についてはほとんど何も分かっていない。OX1Rの真の機能解明のためにも、OX1R選択的な作動薬や拮抗薬の開発研究は意義のあるものである。