2017 Fiscal Year Annual Research Report
人工核酸修飾オリゴヌクレオチドによる3本鎖DNA形成を基盤とした核酸医薬への検討
| Project/Area Number |
16H05100
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
谷口 陽祐 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (00452714)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 核酸医薬 / 薬学 / 創薬 / ゲノム創薬 / 核酸化学 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
化学修飾したオリゴヌクレオチドは、特定の遺伝子の発現過程に直接作用して制御することができ、「核酸医薬」として臨床応用に向けた研究がなされている。多様な機能を有するRNAは、遺伝子発現制御には画期的な標的であるが、RNA調節機構の複雑さから、今後はRNA制御の根幹となるDNAを標的とした創薬開発の重要性が再認識されると考えられる。申請者はこれまでに、2本鎖DNA標的に配列特異的に3本鎖DNAを形成可能な独自の人工核酸を創製し展開してきた。本研究では、「3本鎖DNA形成による遺伝子発現制御法を基盤とした核酸医薬」の構築を目的とし、3本鎖DNA形成オリゴヌクレオチドの細胞内での安定性や利用率を高めるための化学修飾を施した機能性補助核酸の創製と人工核酸技術と融合させ、核酸医薬の基盤構築を目指した。
本年度までの研究により、天然型では認識できないCG塩基対に加えてT塩基対を認識可能な人工核酸の基本骨格を見いだす事に成功した。。具体的には、TA塩基対のTのカルボニル基と一カ所の水素結合により人工核酸を固定し、追加の水素結合サイトを導入する事で安定性の向上を行い、TA認識分子を創製すること目的とした化合物により、TA認識人工核酸の基本骨格の構築に成功した。また、申請者が立案したブースター核酸（オリゴ核酸を効率的に細胞内に導入し、さらに特異的な酵素と相互作用することにより機能
性オリゴ核酸を細胞質内あるいは核内に放出することが可能な修飾核酸）を用いた試験管内でのこれまでの検討により、予想通りに上手く機能することを見いだした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、計画通りに進んでいるので、進捗状況としては、おおむね順調に進展している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は、新規に見出したTA塩基対認識人工核酸の構造の最適化を行い、配列依存性を克服した新規人工核酸の創製を行う計画をしている。また、蛍光標識など機能を付加したブースター核酸を化学合成して用いることにより、細胞内での分布さらには機能性オリゴ核酸の性能の検証を同時に行ってブースター核酸の概念の確立を行う計画をしている。これらを明らかにすることにより、本研究の目的を達成する予定である。
|
