2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel molecular mechanisms of actions of homocysteine, a risk factor of cardiovascular diseases
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16H05107
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
石井 功 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90292953)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ホモシステイン / PPARalpha / 結晶構造解析 / 活性イオウ分子 / 絶食応答 / 脳脊髄液 / フィブラート系薬 / 高脂血症薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はホモシステイン血症（ホモシスチン尿症）モデルマウスの解析により、ホモシスチン（ホモシステインの２量体）がPPARalpha核内受容体の作用を阻害することを見いだした。アミノ酸であるホモシステインが内在性脂肪酸がリガンドとして考えられてきたPPARalphaを直接修飾する可能性が出てきたため、PPARalphaのＸ線結晶構造解析により、それを構造生物学的に証明しようと考えた。幾多の検討の結果、世界で初めてPPARalphaと各種フィブラート系高脂血症薬および内在性脂肪酸との高解像度結晶構造解析に成功した。全世界で広く使用されるフィブラート系薬だが、これまでPPARalphaとの結合様式は全く不明であった。PPARalpha選択性が高く、抗糖尿病薬の標的であるPPARgamma等に作用せず副作用の少ない薬として近年開発されたpemafibrateは他のフィブラート系薬とは異なる部位に結合しており、それがPPARalpha高選択性の理由と考えられた。本成果は、PPARalphaのみならず他のPPAR標的薬の創薬にも大きく貢献すると期待される。また我々は、これまで作製したCBSとCTHの遺伝子欠損マウスに加え、第３の硫化水素・活性イオウ分子(H2S/RSS)産生酵素として知られるMPSTの遺伝子欠損マウスを作製した。本マウスは前２者と異なり高ホモシステイン血症を示さないため、H2S/RSS欠損による生体影響をより正確に調べることができると期待される。上記の研究成果は未だ未発表であるが、PPARalphaが肝臓に限らず腎臓においても絶食応答に重要であること、CBS欠損マウスの中枢異常の原因として脳脊髄液のアミノ酸異常が考えられることなどを明らかにし、原著論文発表した。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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