2017 Fiscal Year Annual Research Report
Exploration of novel factors reducing toxicity of environmental chemicals by utilizing toxicolipidomic analyses
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16H05108
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
原 俊太郎 昭和大学, 薬学部, 教授 (50222229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 由香 昭和大学, 薬学部, 助教 (40635108)
桑田 浩 昭和大学, 薬学部, 講師 (80286864)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 環境化学物質 / 過酸化脂質 / プロスタグランジン / 脂質代謝 / 毒性軽減 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、化学物質曝露により生じる脂質組成の変化・生理活性脂質の産生に注目し、これらの変化を網羅的に解析するトキシコリピドミクスを展開することにより、環境化学物質の新たな毒性軽減因子の探索を行うことを目的としている。本年度は以下の点を明らかにした。
1. カルシウム非依存性ホスホリパーゼA2γ（iPLA2γ）に関する解析：これまでメチル水銀の毒性におけるiPLA2γの機能について、主に培養細胞系を用いて検討してきたが、本年度はマウスを用いたin vivoの系における検討を進めた。その結果、マウス小脳は大脳に比べ、膜リン脂質として多価不飽和脂肪酸を含むホスファチジルエタノールアミン（PE）を多く含み、マウスにメチル水銀を経口投与したところ、このPEの減少が他のリン脂質の減少より顕著であることを明らかにした。また、iPLA2γの遺伝子欠損（KO）マウスにメチル水銀を投与したところ、野生型マウスと比べ、投与8日目における死亡率の上昇に加え、3日目における歩行障害の増悪が観察された。多価不飽和脂肪酸を含むPEがメチル水銀の毒性標的となり、iPLA2γが毒性軽減因子となりうる可能性が示唆された。
2. アシルCoA合成酵素4（ACSL4）に関する解析：ACSL4のKOマウスから各組織および初代培養細胞を調製し、膜リン脂質組成を検討したところ、いずれの組織・細胞においても、多価不飽和脂肪酸を含むリン脂質が減少していた。ACSL4を欠損させると、酸化ストレスを惹起し過酸化脂質を産生させる化学物質に対し、より耐性になる可能性を示唆している。現在、様々な化学物質曝露を検討中である。
3. プロスタグランジン（PG）最終合成酵素に関する解析：PGI2合成酵素により産生されるPGI2のアナログが培養がん細胞の増殖を抑制する傾向を示すことを明らかにした。一方、膜結合型PGE合成酵素-1の阻害剤CIIIの大腸および皮膚化学発がんへの効果をin vivoで検討したが、有意な効果は認められなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
化学物質の中には、メチル水銀やカドミウムのように、酸化ストレスを惹起惹起し過酸化脂質を産生させることにより、特定臓器に毒性を示すと考えられるものが少なくないが、本年度は、マウスを用いたin vivoの系において、iPLA2γが実際に過酸化脂質除去能を介し、このような化学物質に対する毒性軽減因子として働いている可能性を示すことができた。この点においては順調に研究が進んだが、iPLA2γが作用する上での実際の分子機構については未だ不明な点が多く、この点を明らかにする必要がある。また、メチル水銀以外の化学物質の効果については検討できなかった。一方、ACSL4は膜リン脂質の不飽和度を増し、iPLA2γとは逆に、酸化ストレスを惹起する化学物質に対する脆弱性を増す方向に働いている可能性も示唆できた。今後は、ACSL4のKOマウスの各化学物質に対する感受性も検討する必要がある。
一方、PG最終合成酵素に注目した発がん性化学物質の毒性軽減因子の探索については、PGI2アナログのin vitroにおける効果の検討が進んだものの、未だ不十分であり、さらに進展させる必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はまず、iPLA2γおよびACSL4に着目し、これらの酵素のKOマウスを、酸化ストレスを惹起し過酸化脂質を産生させることにより特定臓器に毒性を示すと考えられる、様々な化学物質に曝露し、野生型マウスに曝露した際と感受性や標的組織における膜リン脂質組成に違いがみられるか、検討していく。リン脂質ヒドロペルオキシドを測定するリピドミクスの系を確立し、野生型マウスとKOマウスで差がみられらた化学物質曝露においては、リン脂質ヒドロペルオキシドの変化についても解析を進める。
また、接触性皮膚炎等の炎症反応や化学発がんを誘導する化学物質については、さらに多くの化学物質を対象とし、リピドミクスによりその毒性発現にPG類の産生変化が関わるか、PG類の受容体作動薬や遮断薬、合成酵素阻害剤が、毒性軽減因子となりうるか、検討していく。
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[Journal Article] The group VIA calcium-independent phospholipase A2 and NFATc4 pathway mediates IL-1β-induced expression of chemokines CCL2 and CXCL10 in rat fibroblasts2018
Author(s)
Kuwata, H., Yuzurihara, C., Kinoshita, N., Taki, Y., Ikegami, Y., Washio, S., Hirasawa, Y., Yoda, E., Aiuchi, T., Tabe, H., Nakatani, Y., Hara, S.
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Journal Title
FEBS J.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Role of prostacyclin synthase in carcinogenesis2017
Author(s)
Sasaki, Y., Ochiai, T., Takamura, M., Kondo, Y., Yokohama, C., Hara, S.
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Journal Title
Prostaglandins Other Lipid Mediat.
Volume: 133
Pages: 49-52
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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