2018 Fiscal Year Annual Research Report
The foundation of developing drugs for retinal diseases by pharmaceutical drug-repositioning screening based on the distribution manner via the blood-retinal barrier
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16H05110
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
細谷 健一 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (70301033)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤沼 伸乙 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (30467089)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 血液網膜関門 / カチオン性薬物輸送 / 薬物輸送担体 / 網膜毛細血管内皮細胞 / 内側血液網膜関門 / ドラッグリポジショニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では循環血液と網膜とを隔てる内側血液網膜関門（inner BRB）におけるカチオン性薬物輸送機構を起点とした創薬基盤構築を目的としている。具体的には、申請者が保有するin vitro輸送解析ツールを駆使し、ドラッグリポジショニングスクリーニングなどを通じ、既存医薬品の網膜疾患への適応拡大を目指している。平成29年度から継続して、東京大学創薬機構保有の化合物ライブラリーを用い、inner BRBベラパミル輸送機構に対し認識性を示す薬物の選定を実施している。その結果、網膜疾患治療に対し有望性を示す候補として2-3化合物がヒットした。緑内障などの網膜疾患時においては、網膜内神経細胞において細胞死が観察される。現在、inner BRB輸送解析と並べて、in vitro神経細胞培養系を活用し、ヒット化合物の細胞死抑制効果を解析しており、これらヒット化合物が網膜疾患への適応拡大において有望性を明らかにする計画である。
また、薬効発現メカニズム標的を見出だすことを目的に、薬物-タンパク質相互作用解析法としてdrug affinity responsive target stability（DARTS）を実施した。試行として、inner BRBと同様に、カチオン性薬物輸送機構の存在が知られている血液脳関門（BBB）のモデル細胞を標品として、本輸送機構の基質であるニコチンを用いてのDARTSを行った。その結果、ニコチンの共存によって「相互作用すること」が示されたタンパク質がSDS-PAGEにてバンドとして観察された。観察されたバンドを回収し、プロテオーム解析することでいくつかの候補分子がヒットした。本手法をベースとして、上記ヒット化合物のinner BRBと網膜神経細胞に存在するターゲットを同定する予定である。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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