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2016 Fiscal Year Annual Research Report

病原性アルブミンを基軸とした腎-多臓器連関の病態生理解明と新規包括的治療法の探索

Research Project

Project/Area Number 16H05114
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

渡邊 博志  熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小田切 優樹  崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145)
丸山 徹  熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
Keywordsアルブミン / 尿毒素 / 腎ー多臓器連関 / 骨格筋
Outline of Annual Research Achievements

本年度は透析患者血漿中のアルブミン結合型尿素素濃度を測定し、インドキシル硫酸、パラクレジル硫酸、CMPFが腎機能の低下と共に上昇することを確認した。次に、腎ー多臓器連関について、まず筋肉に着目して検討を行った。すなわち、尿毒素の骨格筋萎縮作用とその分子機構について検討すべく、C2C12細胞及び尿毒素負荷マウスを用いて検討した。C2C12細胞の増殖及び分化 (筋管形成) に及ぼす尿毒素 (インドキシル硫酸、インドール酢酸、パラクレジル硫酸、馬尿酸、キヌレン酸及び3-カルボキシ-4-メチル-5-プロピル-2-フランプロパン酸) の影響について検討した。尿毒症物質の中でもインドキシル硫酸 (IS) がC2C12細胞の増殖と分化を抑制することが明らかとなり、その作用は病態時に観察される血漿中濃度において認められた。ISはC2C12細胞における細胞内ROS及び炎症性サイトカインの発現を上昇させ、さらに、筋萎縮因子の発現を上昇させた。このISによる作用は、OAT阻害剤のプロベネシド、NADPH oxidase阻害剤のDPI、抗酸化剤のアスコルビン酸及びAhR阻害剤であるCH-223191によって抑制された。分化後の筋管細胞においても、ISは同様の作用を示した。上記in vitroの結果を検証すべく、IS負荷1/2腎臓摘出マウスを用いたin vivo実験を行った。IS投与1時間後において筋肉内IS濃度を評価したところ、有意な上昇が観察された。抗IS抗体を用いた免疫染色並びにDHE染色の結果から、筋組織のIS分布領域にスーパーオキサイドの産生が観察された。本マウスでは、血漿中TNF-αの上昇と、骨格筋中のTNF-α、IL-6及びTGF-β1の発現亢進が認められた。また、骨格筋における筋萎縮因子であるatrogin-1とmyostatin発現の上昇が認められたものの、その際、筋分化因子のMyoD、myogenin並びにAktリン酸化の変動は観察されなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究代表者と分担者はともに、熊本地震のため研究スタートが遅れてしまった中でも、概ね目標に向けての研究を展開し、着実に成果を上げてきたと思われる。すなわち、腎ー多臓器連関の中でもCKD患者で観察されるサルコペニア(骨格筋萎縮)に対して、アルブミン結合型尿毒素の一つであるISが強く関わることを明らかとした。すなわち、ISを標的とした治療戦略またはISが誘発する骨格筋酸化ストレスを標的とした治療戦略の有用性を示唆する結果を得ることができ、次年度に向けた基盤情報を得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

H28年度は震災の影響で、震災直後は研究活動が大きく出遅れたものの、現在は研究環境は概ね回復している。ただし、現在、薬学部動物舎の感染クリーンアップのために、やや動物実験が遅れる可能性が予想される。今後、代表者と分担者の有機的連携により研究展開を進める予定である。

  • Research Products

    (21 results)

All 2017 2016

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) Book (3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] The down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism2017

    • Author(s)
      Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Sakaguchi Y, Murata M, Nishida K, Miyamura M, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Toru Maruyama
    • Journal Title

      Kidney Int

      Volume: 91 Pages: 658-670

    • DOI

      10.1016/j.kint.2016.09.041

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human serum albumin hydropersulfide is a potent reactive oxygen species scavenger in oxidative stress conditions such as chronic kidney disease2016

    • Author(s)
      Shibata A, Ishima Y, Ikeda M, Sato H, Imafuku T, Chuang VT, Ouchi Y, Abe T, Watanabe H, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 479 Pages: 578-583

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.09.113

    • Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stress-mediated expression of myostatin and atrogin-12016

    • Author(s)
      Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Sugimoto R, Imafuku T, Tominaga Y, Ishima Y, Kotani S, Nakajima M, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 6 Pages: 32084

    • DOI

      10.1038/srep32084

    • Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Effect of a Ferric Citrate Formulation, a Phosphate Binder, on Oxidative Stress in Chronic Kidney Diseases-Mineral and Bone Disorder Patients Receiving Hemodialysis: A Pilot Study2016

    • Author(s)
      Tanaka M, Miyamura S, Imafuku T, Tominaga Y, Maeda H, Anraku M, Yamasaki K, Kadowaki D, Ishima Y, Watanabe H, Okuda T, Itoh K, Matsushita K, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
    • Journal Title

      Biol Pharm Bull

      Volume: 39 Pages: 1000-1006

    • DOI

      10.1248/bpb.b15-01021

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The clinical significance of plasma neopterin in heart failure with preserved left ventricular ejection fraction2016

    • Author(s)
      Yamamoto E, Hirata Y, Tokitsu T, Kusaka H, Tabata N, Tsujita K, Yamamuro M, Kaikita K, Watanabe H, Hokimoto S, Maruyama T, Ogawa H
    • Journal Title

      ESC Heart Failure

      Volume: 3 Pages: 53-59

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Comparison of Posttranslational Modification and the Functional Impairment of Human Serum Albumin in Commercial Preparations2016

    • Author(s)
      Miyamura S, Imafuku T, Anraku M, Taguchi K, Yamasaki K, Tominaga Y, Maeda H, Ishima Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
    • Journal Title

      J Pharm Sci

      Volume: 105 Pages: 1043-1049

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 尿毒素誘発骨格筋萎縮の分子機構を基盤した既存薬による治療戦略(口頭発表)2017

    • Author(s)
      渡邊博志、榎木裕紀、田中元子、松下和孝、駒場大峰、深川雅史、丸山徹
    • Organizer
      第1回日本CKD-MBD研究会学術集会・総会
    • Place of Presentation
      東京:コクヨホール
    • Year and Date
      2017-03-04
  • [Presentation] 慢性腎臓病が誘発する骨格筋萎縮における尿毒素の関与とその分子機構(口頭発表)2017

    • Author(s)
      丸山 徹、渡邊 博志、榎木 裕紀、荒毛 里歩、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史
    • Organizer
      第1回日本Uremic Toxin研究会学術集会
    • Place of Presentation
      東京:ベルサール八重洲
    • Year and Date
      2017-02-18
  • [Presentation] 酸化ストレス早期発見に向けた血清パースルフィド定量の有用性評価(口頭発表) *優秀発表賞2016

    • Author(s)
      池田 真由美、異島 優、渡邉 博志、石田 竜弘、小田切 優樹、丸山 徹
    • Organizer
      第33回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      鹿児島大学 群元キャンパス
    • Year and Date
      2016-12-03
  • [Presentation] 新規酸化ストレス早期発見に向けた血清パースルフィド定量の有用性評価(口頭発表)2016

    • Author(s)
      池田真由美、異島 優、渡邊博志、石田竜弘、小田切優樹、丸山 徹
    • Organizer
      第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋市立大学大学院薬学研究科・薬学部
    • Year and Date
      2016-11-17
  • [Presentation] Downregulation of ABCG2, a Urate Exporter, by Parathyroid Hormone Enhances Urate Accumulation in Secondary Hyperparathyroidism(ポスター発表)2016

    • Author(s)
      Hiroshi Watanabe, Ryusei Sugimoto, Motoko Tanaka, Hirotaka Komaba, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
    • Organizer
      第49回米国腎臓学会議 Kidney Week-ASN
    • Place of Presentation
      USA:Chicago McCormick Place
    • Year and Date
      2016-11-17
  • [Presentation] 慢性腎臓病が誘発する骨格筋萎縮における尿毒素の関与とその分子機構(口頭発表)*最優秀演題賞2016

    • Author(s)
      渡邊博志、榎木裕紀、荒毛里歩、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
    • Organizer
      第3回日本サルコペニア・フレイル研究会研究発表会
    • Place of Presentation
      名古屋:今池ガスビル
    • Year and Date
      2016-11-06
  • [Presentation] Molecular mechanism of uremic toxin induced-skeletal muscle atrophy in chronic kidney disease(ポスター発表)2016

    • Author(s)
      Hiroshi Watanabe, Yuki Enoki, Riho Arake, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
    • Organizer
      The 2nd Asian Conference for Frailty and Sarcopenia (ACFS)
    • Place of Presentation
      名古屋:今池ガスビル
    • Year and Date
      2016-11-04
  • [Presentation] 慢性腎臓病が誘発する骨格筋萎縮に対するAST-120の有効性評価2016

    • Author(s)
      渡邊 博志、榎木 裕紀、荒毛 里歩、田中 元子、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
    • Organizer
      第31回日本薬物動態学会
    • Place of Presentation
      長野:キッセイ文化ホール 松本市総合体育館
    • Year and Date
      2016-10-13
  • [Presentation] 副甲状腺ホルモンは尿酸排泄トランスポーターの発現抑制を介して尿酸の蓄積を促進する(口頭発表)2016

    • Author(s)
      杉本 龍星、渡邊 博志、異島 優、田中 元子、松下 和孝、駒場 大峰、深川 雅史、丸山 徹
    • Organizer
      第59回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      神奈川 : パシフィコ横浜、会議センター
    • Year and Date
      2016-06-17
  • [Presentation] CKD誘発骨格筋紹介に対するAST-120の有効性評価(口頭発表)2016

    • Author(s)
      荒毛 里歩、榎木 裕紀、渡邊 博志、異島 優、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
    • Organizer
      第59回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      神奈川 : パシフィコ横浜、会議センター
    • Year and Date
      2016-06-17
  • [Presentation] 質量分析によるアルブミンの翻訳後修飾解析を基軸とした糖尿病患者の酸化ストレス評価(ポスター発表)2016

    • Author(s)
      今福 匡司、 宮村 重幸、異島 優、渡邊 博志、吉田 陽、陣内 秀昭、丸山 徹
    • Organizer
      第59回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館
    • Year and Date
      2016-05-19
  • [Book] Albumin as a biomarker. Human serum albumin: Pharmaceutical and medical applications, edited by Masaki Otagiri2016

    • Author(s)
      Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama
    • Total Pages
      19
    • Publisher
      Springer
  • [Book] タンパク結合率の臨床的な意義を教えて下さい。2016

    • Author(s)
      渡邊博志、丸山徹
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      月刊薬事
  • [Book] CKD-MBDにおけるリン吸着薬の進歩と治療選択~リンと鉄の関連を含めて~ 最新透析医療 先端技術との融合2016

    • Author(s)
      田中元子、伊藤和子、奥田智子、今福匡史、渡邊博志、丸山徹、小泉賢洋、角田隆俊、深川雅史
    • Total Pages
      3
    • Publisher
      医薬ジャーナル社
  • [Patent(Industrial Property Rights)] α1-酸性糖タンパク質の血中濃度上昇をメカニズムとした慢性腎臓病治療薬2017

    • Inventor(s)
      丸山徹、渡邊博志、異島優、藤村留依、小田切優樹
    • Industrial Property Rights Holder
      丸山徹、渡邊博志、異島優、藤村留依、小田切優樹
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2017-60239
    • Filing Date
      2017-03-25

URL: 

Published: 2018-01-16  

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