2017 Fiscal Year Annual Research Report
生体イメージングによる血管新生の多様性と普遍性の解明
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16H05125
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
福原 茂朋 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (70332880)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 血管新生 / 蛍光イメージング / 創傷治癒 / 腫瘍血管新生 / ゼブラフィッシュ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ゼブラフィッシュを用いた蛍光イメージング技術を駆使して、生理的および病的な血管新生を細胞生物学的及び形態学的な視点により解析し、血管新生の分子機構の多様性と普遍性を解明することを目的としている。以下に平成29年度の研究成果を示す。
【創傷治癒における血管新生の制御機構】正常皮膚血管を構成する内皮細胞とペリサイトは不動であり休止状態にあったが、皮膚に傷害を加えると、内皮細胞は迅速に活性化し、血管新生が誘導された。その際、非損傷血管からの出芽に加え、損傷血管の断端からの活発な伸長により、損傷血管が修復した。また、これら反応はVascular endothelial growth factorシグナル依存的であった。さらに、損傷血管が修復された後も、内皮細胞は増殖を続け、血管の過形成（蛇行）を誘導した。またこの際、内皮細胞と相関してペリサイトも増加し、過形成した血管を被覆することが分かった。従来、血管新生ではペリサイトが血管壁から乖離すると考えられており、これら知見は創傷治癒における血管新生の新たなメカニズムの存在を示唆している。
【内腔圧が血管新生における血管伸長を抑制する分子機構】これまでの創傷治癒における血管新生の解析から、内腔圧が血管新生における血管枝の伸長を抑制することを発見し、そのメカニズムについて解析を進めてきた。その結果、血流の上流側に位置する損傷血管は、血流に起因する内腔圧によって拡張し、内皮細胞に伸展刺激が負荷されていることを見出した。また、この内腔圧による内皮細胞への伸展刺激が、内皮細胞のアクチン細胞骨格に影響を与え、細胞移動に重要な前後軸極性を消失させることで内皮細胞の移動及び血管伸長を抑制している可能性を示唆した。以上の結果より、内腔圧による血管新生の新たな制御機構の存在とそのメカニズムの一端を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29年度は、予定していた「創傷治癒における血管新生の制御機構の解析」および「内腔圧が血管新生における血管伸長を抑制する分子機構」について研究を遂行し、上記のような研究成果を上げることができた。前者については、これまで解析が進んでいなかった血管新生におけるペリサイトの動態について解析を行い、新たな発見をすることができた点が評価できる。また、後者のプロジェクトについては、内腔圧が血管伸長を抑制する分子メカニズムの解明に繋がる知見を得ることができ、内腔圧による血管新生の制御機構の重要性を示せた点が評価できる。腫瘍血管新生の制御機構については、上記2プロジェクトに比べ若干進展が遅れている。以上を総合的に考え、「おおむね順調に進展している」との自己評価にした。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度は、平成29年度の研究成果を踏まえ、「創傷治癒における血管新生の制御機構」および「内腔圧が血管新生における血管伸長を抑制する分子機構」の二つのプロジェクトを年度の前半までに纏め、論文化を目指す。前者については、創傷治癒における血管新生において、一時的に血管の過形成が誘導される意義とそのメカニズムについて重点的に解析を進める。また、ペリサイトが新生血管を被覆する機序についても解析する。また、後者の内腔圧による血管新生の抑制機序については、その分子メカニズムまでの解明を目指す。「腫瘍血管新生の制御機構」に関する研究プロジェクトに関しては、引き続き研究を実施する。
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[Journal Article] Lysophosphatidic acid receptor 4 activation augments drug delivery in tumors by tightening endothelial cell-cell contact.2017
Author(s)
Takara K., Eino D., Ando K., Yasuda D., Naito H., Tsukada Y., Iba T., Wakabayashi T., Muramatsu F., Kidoya H., Fukuhara S., Mochizuki N., Ishii S., Kishima H., Takakura N.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 474
Pages: 2072-2086
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CCM2 and PAK4 act downstream of atrial natriuretic peptide signaling to promote cell spreading.2017
Author(s)
Miura K., Nojiri T., Akitake Y., Ando K., Fukuhara S., Zenitani M., Kimura T., Hino J., Miyazato M., Hosoda H., Kangawa K.
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Journal Title
Biochem. J.
Volume: 474
Pages: 1897-1918
DOI
Peer Reviewed
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