2016 Fiscal Year Annual Research Report
ドパミン神経系を標的とした精神疾患治療薬の創薬基盤研究
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16H05135
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原 幸江 久留米大学, 医学部, 准教授 (10279135)
外角 直樹 久留米大学, 医学部, 講師 (60368884)
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 助教 (20585690)
大西 克典 久留米大学, 医学部, 助教 (10626865)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / うつ病 / マウスモデル / ドパミン / 海馬歯状回 / 中脳辺縁系 / p11 / 報酬系 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
精神疾患の病態にはドパミン神経系が関与するが、ドパミン神経系機能異常の原因と病態については不明な点が多い。統合失調症やうつ病の病態には、海馬を含むドパミン神経回路の機能異常が指摘されている。本研究では、統合失調症やうつ病の動物モデルにおいて、海馬―腹側被蓋野ドパミン神経回路を解析することにより、ドパミン神経系を標的とした精神疾患治療薬の創薬基盤を形成することを目的とする。
統合失調症モデルであるMK-801投与マウスにおいて、in vivoマイクロダイアリシス解析により ①中脳辺縁系（腹側被蓋野―側坐核）と②中脳皮質系（腹側被蓋野―前頭前皮質）のドパミン神経機能を個別に検討した。MK-801投与マウスでは、中脳辺縁系ドパミン神経活性は亢進し、中脳皮質系ドパミン神経活性は低下しており、この機能異常には海馬のドパミン神経制御が関与していることを明らかした。その詳細なメカニズムは、引き続き解析を実施している。
うつ病モデルであるp11欠損マウスにおいて、ドパミン神経系の報酬応答性の解析を実施した。コカイン報酬応答に加え、摂食、異性等の報酬に対するドパミン応答性は中脳辺縁系で低下していたが、中脳皮質系では変化していなかった。中脳辺縁系で選択的にドパミン応答が低下した機序として、コリン作動性介在神経におけるp11欠損がアセチルコリン神経伝達を抑制したことが原因であることを明らかにした。この解析により、側坐核のコリン作動性介在神経に発現するp11がドパミン神経の報酬応答性を制御する重要な分子であることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
統合失調症モデルであるMK-801投与マウスを用いた検討では、ウイルスベクターを用いて中脳辺縁系と中脳皮質系ドパミン神経系を選択的に制御する研究を推進する。また、行動学的解析が遅れていたが、平成28年度後半から解析が軌道に乗っており、引き続き解析を行う。
遺伝的統合失調症モデルであるPrP-dnDISC1マウスを用いた解析が遅れているため、海馬を含むドパミン神経回路の機能解析を推進する。ストレス無しと軽度のストレス有り（個別飼育３週間）の２群に分けて遺伝要因と環境要因の影響を評価しているが、飼育環境が結果に大きく影響することが明らかになった。そのため、飼育環境の改善を行い、ストレスの影響を再評価している。
うつ病モデルマウスであるp11欠損マウスの解析では、側坐核のコリン作動性介在神経に発現するp11がドパミン神経の報酬応答性を制御する重要な分子であることを明らかにし、現在、投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
統合失調症やうつ病などの精神疾患の病態における海馬―腹側被蓋野ドパミン神経回路の機能的役割を引き続き検討する。機能解析の指標として、in vivoマイクロダイアリシス解析により①中脳辺縁系（腹側被蓋野―側坐核）と②中脳皮質系（腹側被蓋野―前頭前皮質）のドパミン神経機能を個別に解析する。また、各脳部位でドパミン神経回路の機能調節に関わるドパミン関連シグナルを解析する。統合失調症モデルとしてMK－801投与マウスとPrP-dnDISC1マウス、うつ病モデルとしてp11欠損マウスを用いて、精神疾患の病態における２つのドパミン神経系の役割を明らかにして創薬標的を探索する。
統合失調症モデルであるMK-801投与マウスにおいて、ドパミン神経回路の解析を行う。MK-801投与マウスでは、dual probeマイクロダイアリシス法を用いた解析において、中脳辺縁系ドパミン神経活性は亢進し、中脳皮質系ドパミン神経活性は低下していることより、統合失調症の陽性症状と陰性症状のドパミン病態を反映していると考えられる。MK-801投与マウスの行動解析を実施しており、(1) 定型および非定型抗精神病薬の急性および慢性投与（全身投与）、(2) 海馬歯状回でのドパミンD2受容体アゴニスト・アンタゴニスト灌流の影響を、多角的に検討する。また、遺伝的統合失調症モデルであるPrP-dnDISC1マウスを用いて、海馬歯状回刺激（NMDA灌流）に対する側坐核と前頭前皮質でのドパミン応答の測定を行う。
うつ病モデルであるp11欠損マウスの解析では、TH-Cre p11 cKOマウスを用いてドパミン神経及びノルアドレナリン神経におけるp11の役割を解析する。TH-Cre p11 cKOマウスはうつ病のモデルとは異なる行動異常を示すため、これらの神経系の機能的役割に置いてp11が果たす役割を明らかにする。
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