2018 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of dopamine neurocircuits to identify novel therapeutic targets in psychiatric disorders
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16H05135
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原 幸江 久留米大学, 医学部, 准教授 (10279135)
大西 克典 久留米大学, 医学部, 助教 (10626865)
黒岩 真帆美 久留米大学, 医学部, 助教 (20585690)
外角 直樹 久留米大学, 医学部, 講師 (60368884)
首藤 隆秀 久留米大学, 医学部, 講師 (70412541)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | うつ病 / モデルマウス / ドパミン / 海馬歯状回 / 報酬系 / p11 / コリン作動性介在神経 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症やうつ病などの精神疾患の病態にはドパミン神経系が関与するが、ドパミン神経系機能異常の原因と病態については不明な点が多い。統合失調症やうつ病の病態には、海馬を含むドパミン神経回路の機能異常が指摘されている。本研究では、ドパミン神経系を標的とした精神疾患治療薬の創薬基盤を形成することを目的ととして研究を実施した。
研究成果として、特にうつ病の病態におけるドパミン神経回路に関する研究で成果をあげた。まず、マウスに抗うつ薬であるfluoxetineを慢性投与すると海馬歯状回の成熟顆粒細胞にドパミンD1受容体の発現が誘導され、強度のストレス負荷によりfluoxetine抵抗性となったうつ様行動がドパミンD1受容体アゴニストの併用により改善することを明らかにした。さらに、海馬歯状回にドパミンD1受容体を過剰発現させるとマウスの行動において抗うつ薬類似の作用が認められた。海馬歯状回のドパミン神経系の重要性を示唆する結果である（Mol Psychiatry 2018）。
また、うつ病モデルであるp11欠損マウスは、行動的絶望（behavioral despair）とアンヘドニア（anhedonia; 無快楽症）を示すことが知られている。p11欠損マウス（オス）では、コカイン側坐核投与、嗜好性食品・メスマウスへの暴露といった報酬刺激に対する側坐核ドパミン応答が減弱しており、このドパミン応答減弱がアンヘドニアの原因と考えられた。特に、側坐核のコリン作動性介在神経に発現するp11が、報酬刺激に反応したコリン作動性介在神経活性化とAChによるドパミン放出促進に重要であることを明らかにした (eNeuro 2018)。
このように、うつ病の病態にはドパミン神経系が密接に関わっており、ドパミン神経系が治療抵抗性うつ病およびアンヘドニアの薬物療法の標的になると考えられた。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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