2016 Fiscal Year Annual Research Report
ES細胞とがん細胞に共通したc-MYC依存的なアポトーシスに対する回避メカニズム
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16H05143
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
奥田 晶彦 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60201993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平崎 正孝 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (10522154)
依馬 正次 滋賀医科大学, 学内共同利用施設等, 教授 (60359578)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | MYC / MAX / アポトーシス / 細胞増殖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
c-MYCがん原遺伝子産物は主に転写を正に制御する転写因子であるが、そのc-MYCタンパク質が転写因子として機能するためには、c-MYCが機能する上での必須なパートナー因子であるMAXタンパク質とbasic helix-loophelix leucine zipperモチーフを介してヘテロ複合体を形成する必要があることが知られている。事実、c-MYCタンパク質はMAXタンパク質非存在下では、転写を制御する以前に、DNAに結合することすらできない。すなわち、c-MYCは、MAXとヘテロ二量体を形成することでDNA結合能を獲得し、実際、cyclin Dなどの細胞増殖に関わるタンパク質をコードする遺伝子からの転写を促進することで、専ら、細胞増殖を正に制御することが知れている。但し、このc-MYCによる細胞増殖促進機能はがん細胞であるとかES細胞において顕著に認められるものの、マウス線維芽細胞などの正常細胞にc-MYCを強制発現させても、c-MYCによる細胞増殖促進機能はあまり顕著に認められず、かつ、理由も全く分かっていないが、アポトーシスのフェノタイプがむしろ顕著なフェノタイプとして認められる。但し、まだ未発表ではあるが、私たちはMax遺伝子がホモで欠失されたES細胞を用いた解析等から、Maxとは結合していない遊離のc-MYCタンパク質は転写に関しては無機能であるが、アポトーシス誘導活性に関してはMAXタンパク質非依存的であり、MAXタンパク質は、むしろ、そのc-MYCタンパク質依存的なアポトーシス誘導活性に対して抑制的に働くことを明らかにしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の中で、MAXとは結合していない遊離状態にあるc-MYCタンパク質がアポトーシス誘導活性を呈し、そのc-MYCタンパク質の活性はMAXと結合することで抑制され、また、ES細胞における代表的な分化多能性マーカーであるNanogを強制発現することでも抑制することを見出した。かつ、その強制発現させたNanogはMAXと結合していない遊離c-MYCタンパク質と物理的に結合することを見出した。なお、このc-MYC/Nanog複合体は、c-MYV/MAX複合体とは違って、いわゆるc-MYC/MAX複合体に対するキャノニカルなDNA結合配列を介してcyclin D遺伝子などの細胞増殖に関わる遺伝子の発現を促進したり、逆に抑制したりする能力はないことを明らかにした。従って、現状では、Nanogがどのようにして遊離c-MYCが持つアポトーシス誘導活性を抑制するかに関しては、これら2つの転写因子が相互作用することが重要であるということを明らかにしている点を除いて全く解明することはできていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
MAXと結合していない遊離c-MYCタンパク質が、特に正常細胞においてアポトーシスを惹起するための分子基盤に関してはわかっていないが、c-MYCタンパク質は、MAXの代わりにNanogと相互作用しても、このc-MYCタンパク質が持つアポトーシス誘導活性は抑制されるということは明らかにできている。なお、現状では、このNanogが遊離c-MYCタンパク質が持つアポトーシス誘導活性を抑制する分子メカニズムに関しては解明できていないが、この現象の分子基盤を解明できれば本来の遊離c-MYCタンパク質によるアポトーシスの分子基盤の解明に対して極めて有用な手掛かりを与えることになると考えられるので、c-MYC/Nanog複合体の機能解析を中心に研究を進めていく。具体的には、このc-MYC/Nanog複合体のゲノムでの結合部位を次世代シーケンサーを用いて決定するであるとか、c-MYCの転写因子としての機能に対する影響のみならず、c-MYCのDNA複製促進活性に対してこのc-MYC/Nanog複合体が影響を与えているという可能性も考慮に入れて研究を進める。
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