2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the osteoclast-derived cytokine-Wnt signaling network responsible for coupling between bone resorption and formation.
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16H05144
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| Research Institution | Matsumoto Dental University |
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Principal Investigator |
高橋 直之 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 特任教授 (90119222)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
小林 泰浩 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (20264252)
中村 浩彰 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (50227930)
南 康博 神戸大学, 医学研究科, 教授 (70229772)
荒 敏昭 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (90387423)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / 骨芽細胞 / クラストカイン / スクレロスチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 骨代謝共役を担うクラストカインの同定と作用機構の解明：スクレロスチン抑制因子を同定した。破骨細胞はLeukemia inhibitroy factor (LIF)を分泌し、骨細胞のスクレロスチン分泌を抑制することを明らかにした。さらにRANKヘテロ欠損マウスを用いて、海綿骨におけるスクレロスチン発現は破骨細胞によって調節されていることを明らかにした。
2. Wnt5aの役割の解明：Wnt5aは破骨細胞のRor2→Daam2→RhoA→PKN3→Srcシグナル経路を活性化して骨吸収活性を誘導した。このシグナル系は、コラーゲン誘発性関節炎に伴う骨破壊にも関わることを示した。さらに、PKN3特異的阻害剤は、骨破壊を抑制する可能性が示された。
3．W9ペプチドの作用機構の解明：W9は破骨細胞形成を抑制するとともに骨形成を促進した。W9ペプチドは骨芽細胞が発現するRANKLに結合して、リバースシグナルを伝達する可能性が示唆された。そのリバースシグナルが骨形成を促進すると考えられた。
4．Rykリガンドの決定：骨芽細胞特異的Ryk欠損マウスは骨形成が抑制されていることが判明した。破骨細胞がRykリガンドを分泌する可能性が示唆された。
5. 骨芽細胞特異的ビタミンD受容体VDR欠損マウスの解析：活性型ビタミンD製剤であるエルデカルシトール投与による骨量増加作用は、骨芽細胞特異的ビタミンD受容体VDR欠損マウスでは起こらないことを明らかにした。一方、破骨細胞特異的VDR欠損マウスはエルデカルシトール投与により骨量が増加した。また、骨芽細胞特異的VDR欠損マウスの骨形成は正常であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
破骨細胞が分泌するスクレロスチン分泌抑制因子としてLIFを同定した。これは骨代謝共役因子であると考えられた。また、Wnt5a→Ror2→Daam2→RhoA→PKN3→Srcシグナル系が骨吸収誘導に重要であることを見出し、PKN3阻害剤は骨粗鬆症治療薬となり得ることを示した。また、骨芽細胞のVDRを欠失させると、ビタミンDによる骨形成促進作用が消えることを示した。骨芽細胞も破骨細胞のクラストカイン分泌を調節する可能性が示された。一方、Rykリガンドは、同定できなかった。LIFの作用機構の解明もH30年の課題として残った。骨芽細胞特異的ビタミンD受容体VDR欠損マウスの骨組織を解析したところ、骨組織の形成は全く異常が認められなかった。骨芽細胞特異的VDR欠損マウの骨形成に対するビタミンDの作用を解析中である。また、破骨細胞特異的VDR欠損マウ解析より、クラストカイン分泌に対するビタミンD作用を明らかにする。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策
1. 骨代謝共役を担うクラストカインの同定と作用機構の解明：海綿骨におけるスクレロスチン発現は破骨細胞の分泌するLIFによって調節されていることを明らかにした。破骨細胞特異的なLIF欠損マウスを作製し、破骨細胞の分泌するLIFの役割を明らかにする。LIFによるスクレロスチン発現抑制機構を解明する。
2. Wnt5aの役割の解明：PKN3特異的阻害剤は骨破壊を抑制する可能性が示された。そこで、この薬物が骨粗鬆症治療薬になりえるかを明らかにする。
3．W9ペプチドの作用機構の解明：W9がRANKLに作用してリバースシグナルを伝えるかを解明する。また、そのリバースシグナルが骨形成を促進するかを明らかにする。
4．Rykリガンドの決定：破骨細胞がRykリガンドを分泌する可能性が示唆された。破骨細胞が分泌するRykリガンドを解明する。その分泌機構を解明する。
5. 骨芽細胞特異的ビタミンD受容体VDR欠損マウスの解析：骨芽細胞特異的VDR欠損マウスを用いて、骨形成に対するビタミンDの作用を明らかにする。破骨細胞特異的VDR欠損マウスを用いてクラストカイン分泌に対するビタミンD作用も合わせて解析する。
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Research Products
(11 results)
