2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of regulatory mechanism of diseases mediated by small GTP ase Ral
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16H05148
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
堀内 久徳 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90291426)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | がん / 代謝 / 低分子量GTP結合蛋白質 / Ral |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子量GTP結合蛋白質Ralはがんや代謝等において重要な働きをしていることが明らかにされてきた。Ralの抑制性活性制御因子RalGAPは長らく不明であったが、我々は世界に先駆けて、分子同定し、報告した（JBC, 2009)。作成したRalGAP KOマウスの組織中ではRalの活性が数倍に上昇しており、生存可能な系等があり、有効に利用しつつ研究を進めている。新規Ral結合蛋白質として、DBC1を見出し、本年度は、この結合のDBC1の活性に与える影響について解析を重ねた。RalGAPは活性サブユニットα１あるいはα２と共通のβサブユニットとのヘテロ複合体として機能する。βサブユニットコンディショナルKOマウスを導入し、繁殖した。このマウスを用いることで、組織特異的にRalGAP活性を完全にゼロにすることが可能であり、本年度は、今後膵癌と口腔内癌に焦点を当てることを決め、準備を進めた。さらに、すでに保有しているRalGAP α２ＫＯマウスで、DSS実験腸炎をマウスに導入し、急性炎症への影響を解析し、RalおよびRalGAPが免疫制御にも重要な働きをしていることを見出した。さらに、Ralは細胞内栄養感知の重要因子であるmTORを間接的に制御することが示されているが、本年度は、mTOR系およびオートファジー制御の研究を進めた。さらに、悪性度の高い膀胱がんでRalGAPα２サブユニットの発現低下が生じていることを報告した(Oncogene, 2013）が、その一端がエピジェネティック制御であることを見出しており、その解析を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RalGAPβコンディショナルＫＯマウスを用いての実験の目処が立った。DBC1とRalの関係性についての解析が進んだ。RalおよびRalGAPの腸炎発症に関する解析が進み、免疫系への関与を解明できた。また、細胞内栄養感知機構の解析が進んだ。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、以下を重点的に進めたいと考えている。
１．p53制御に重要なDBC1活性制御におけるRalの役割の解明
２．腸炎発症におけるRalおよびRalGAPの役割の解明
３．RalおよびRalGAPの膵癌・口腔内癌の発症・悪性化に関する役割の解明
４．RalGAPα２遺伝子発現のエピジェネティック制御の解明
５．細胞内栄養感知機構の解明とRalの役割の解明
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Research Products
(1 results)
