加齢に伴うmicroRNAの機能低下と発癌ポテンシャル増大の分子機構の解明と制御

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05149
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948) ; 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 細胞老化 / non-coding RNA / microRNA / 発癌

Outline of Annual Research Achievements

申請者はこれまで、慢性炎症続発性腫瘍（炎症性発癌）は「炎症性ストレスによる慢性的な『miRNA機能阻害』が原因の一端である」ことを明らかにし、miRNA機能を増強する薬剤によって炎症性発癌の予防が可能になることを示してきた。この研究の過程で、高齢マウスではmicroRNA機能が加齢に伴って減弱していることを観察したことから、加齢によって何らかの理由でmicroRNA機能が低下する可能性と、加齢に伴う表現型はmicroRNA機能の低下によって惹起されているものもあるのではないか、という仮説を立てた。本申請では加齢に伴うmicroRNA機能が変化する原因となる分子機構およびmicroRNA機能低下に伴う細胞内外の分子シグナル変化と加齢の表現型（特に発癌ポテンシャル上昇）との関連を明らかにし、それを制御する方法を探索する。さらに、これらの結果をin vivoで検証し、加齢に伴う発癌ポテンシャル上昇の予防策を得ることを目的とする。
本年度は 実質細胞の加齢に伴うmicroRNAおよびnon-coding RNAの発現変化を検索するべく、ヒト初代培養肝細胞に活性型Rasを導入し、老化が惹起されるかどうか、の基礎検討を行った。その結果、Ras導入によりb-gal assay およびp16の発現増強が得られ期待通り細胞老化の状態が得られていることを確認した。これらの細胞からRNAを抽出しmicroRNAおよびnon-coding RNAの発現状況を確認している。これらの検討によって老化に伴うtranscriptの変化を検討し、microRNA機能あるいはその他のものにつていも検討を加えることができる系を樹立で来た。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

細胞老化の系を確立するためにヒト初代培養肝細胞およびヒト初代培養線維芽細胞を用いて検討を行っている。Ras導入による老化状態が得られたため、今後 RNAの検討を進めていく基礎が樹立できた。

Strategy for Future Research Activity

老化細胞におけるRNAの発現状況を網羅的に検討する。
実質細胞だけでなくその周辺の線維芽細胞から出てくるExososome内のRNAの状況も検討し実質間質相互作用についても検討を進めていく。