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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Analyses on novel functions of VCP, a major ATPase in the cell

Research Project

Project/Area Number 16H05151
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

垣塚 彰  京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80204329)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
KeywordsVCP / ATPase / 栄養飢餓 / 心筋梗塞 / 脳梗塞
Outline of Annual Research Achievements

ヒトは一日あたりその体重に相当する重さのATPの合成と分解を行っており、ATPとATPaseは、生物(細胞)の活動に なくてはならないものである。可溶性ATPaseの中で最も豊富に存在するVCPと呼ばれるATPaseは、細胞に必須の蛋白質であるが、その詳細な機能はよく解っていない。我々は、このVCPのATPase活性を特異的に阻害する化合物KUSを開発してきた。このKUSを作用させた細胞では、低グルコースや血清除去さらにはミトコンドリアの呼吸鎖の阻害剤処理に対して抵抗性を示し、ATPの減少が抑制されることを見いだし、VCPのATPase活性を抑制することが、ATPの有効な節約法であることを示してきた。 このような背景の本、本研究では、細胞自身がVCPのATPase活性を抑制して、ATPの恒常性を調節するメカニズムが存在する可能性の検証とKUSを用いた疾患モデルへの介入実験を行い、平成30年度は、以下の点を明らかにした。
1.HEK細胞を脂質飢餓状態にするとVCPが繊維状の構造体(以下、VCP fiber)に変化することでATPの消費が抑制されることを観察していたが、このVCP fiberを介して、細胞間でATPのやり取りが行われていることを見いだした。
2.PC3など幾つかの癌細胞をアミノ酸飢餓状態にするとVCPが細胞内でドット状の構造体に変化することを観察していたが、このドット状の構造体を作ることで、細胞は、アミノ酸の飢餓による細胞死を回避していることを見いだした。
3.これまでに、心筋梗塞のモデルにおいてKUSの投与によって、梗塞部位の体積の有意な減少がおこることを観察していたが、この時、心筋でのATPレベルが維持され、心拍出量も保持されることを確認した。
4.さらに、脳梗塞のモデルにおいても、KUSの投与によって、梗塞部位の体積の有意な減少がおこることが観察された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] PPARα-Mediated Positive-Feedback Loop Contributes to Cold Exposure Memory.2019

    • Author(s)
      Alfaqaan S, Yoshida T, Imamura H, Tsukano C, Takemoto Y, Kakizuka A
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 458

    • DOI

      10.1038/s41598-019-40633-3.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] KUS121, an ATP regulator, mitigates chorioretinal pathologies in animal models of age-related macular degeneration.2018

    • Author(s)
      Muraoka Y, Iida Y, Ikeda HO, Iwai S, Hata M, Iwata T, Nakayama M, Shimozawa N, Katakai Y, Kakizuka A, Yoshimura N, Tsujikawa A.
    • Journal Title

      Heliyon

      Volume: 4 Pages: e00624

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2018.e00624.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] In vivo targeted single-nucleotide editing in zebrafish.2018

    • Author(s)
      Tanaka S, Yoshioka S, Nishida K, Hosokawa H, Kakizuka A, Maegawa S.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 11423

    • DOI

      10.1038/s41598-018-29794-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Innate Immune Receptors TLR2/4 Mediate Repeated Social Defeat Stress-Induced Social Avoidance through Prefrontal Microglial Activation.2018

    • Author(s)
      Nie X, Kitaoka S, Tanaka K, Segi-Nishida E, Imoto Y, Ogawa A, Nakano F, Tomohiro A, Nakayama K, Taniguchi M, Mimori-Kiyosue Y, Kakizuka A, Narumiya S, Furuyashiki T.
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: 99 Pages: 464-479

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2018.06.035.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Trace Amount of Galactose, a Major Component of Milk Sugar, Allows Maturation of Glycoproteins during Sugar Starvation.2018

    • Author(s)
      Norio Sasaoka, Hiromi Imamura, Akira Kakizuka
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 10 Pages: 211-221

    • DOI

      10.1016/j.isci.2018.11.035.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 難治性疾患の克服への挑戦2018

    • Author(s)
      垣塚彰
    • Organizer
      京都大学第2回創薬医療シンポジウム、第5回バイオ・フロンティア・プラットフォームシンポジウム「オープンイノベーションから創薬へ」
    • Invited
  • [Remarks] 京都大学 垣塚研究室

    • URL

      http://www.funcbiol.lif.kyoto-u.ac.jp/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 心筋細胞の保護用の医薬組成物2019

    • Inventor(s)
      垣塚彰、尾野亘、堀江貴裕、井手裕也、斉藤成達、木村剛
    • Industrial Property Rights Holder
      京都大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2019/16083
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 心筋細胞の保護用の医薬組成物2018

    • Inventor(s)
      垣塚彰、尾野亘、堀江貴裕、井手裕也、斉藤成達、木村剛
    • Industrial Property Rights Holder
      京都大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2018-078272
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脳梗塞の処置用の医薬組成物2018

    • Inventor(s)
      垣塚彰、木下久徳、眞木崇州、高橋良輔
    • Industrial Property Rights Holder
      京都大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2018-143437

URL: 

Published: 2021-01-27  

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