2018 Fiscal Year Annual Research Report
Clarification of novel pathophysiological roles of BIG3 in breast cancer cells
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16H05153
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
片桐 豊雅 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (60291895)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 癌 / ゲノム / 生体機能利用 / タンパク質 / プロテオーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、乳がんにて高頻度に発現亢進を認める新規エストロゲン受容体（ER）活性化制御分子BIG3の病態生理機能の解明について、特に、これまで結合分子として同定しているPHB2の制御機構を通じた解明およびBIG3-PHB2標的治療薬の開発を目指している。当該最終年度では、①各種ストレス依存性PHB2新規リン酸化部位・責任キナーゼの同定を通じたPHB2の意義解明、②BIG3-PHB2複合体の結合分子探索を通じた新規機能の解明、③BIG3/PHB2相互作用阻害ペプチドERAPの改良による最適化検討④乳がん臨床検体収集と大規模検体を用いた免疫組織染色と相関解析，⑤BIG3ノックアウト(KO)マウスを用いたBIG3・PHB2の生理的機能解明を本研究期間に遂行した。本年度は、上述のBIG3-KOマウスの表現系解析が継続しての観察中で結果が出ていないが、下記の通り、他の項目は概ね遂行できた。
①HER2陽性乳がんにおいて、HER2・EGFR活性化シグナル依存的PHB2リン酸化部位および各責任キナーゼを同定した。さらに、各リン酸化特異的抗体を作製し、免疫細胞染色法・生化学的手法にて、BIG3-PHB2複合体の細胞質およびミトコンドリア局在を明らかにした。
②プロテオーム解析により、数種のミトコンドリアタンパク質をBIG3-PHB2複合体結合分子として同定し、ERAP投与にてミトコンドリアタンパク質の安定性の低下によるミトコンドリア形態異常惹起を明らかにした。
③二重分子内架橋化ERAPおよびＤ体化、逆アミノ酸合成によるERAPペプチドの長期間の持続したBIG3-PHB2相互作用阻害および抗腫瘍効果の向上に成功した。
④乳がん臨床検体収集を進め、そのうちの100例のHER2陽性乳がん組織を用いて、BIG3, 各種PHB2リン酸化の発現を検証を行い、各種発現が予後と相関関係にあることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] A first-in-human study investigating biodistribution, safety and recommended dose of a new radiolabeled MAb targeting FZD10 in metastatic synovial sarcoma patients2018
Author(s)
Giraudet AL, Cassier PA, Iwao-Fukukawa C, Garin G, Badel JN, Kryza D, Chabaud S, Gilles-Afchain L, Clapisson G, Desuzinges C, Sarrut D, Halty A, Italiano A, Mori M, Tsunoda T, Katagiri T, Nakamura Y, Alberti L, Cropet C, Baconnier S, Berge-Montamat S, Perol D, Blay JY.
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 18
Pages: 646～646
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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