2017 Fiscal Year Annual Research Report
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16H05160
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
才津 浩智 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40402838)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 全エクソーム解析 / 新規責任遺伝子 / 変異ノックインマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1）新規症例の全エクソーム解析: H29年度に37症例の全エクソーム解析を施行した。うち、14症例（38%）で病的変異を同定した。XHMMとNord scriptの2つのアルゴリズムを用いたコピー数解析によって、1p36欠失症例を1例と6q22.1 の130kb の欠失が同定され、コピー数解析の有用性が再確認できた。
2）新規責任遺伝子の同定: てんかん性脳症の新規責任遺伝子としてシナプス可塑性に重要なCa2+依存性のセリン/スレオニンキナーゼ（CaMKII）のαおよびβサブユニットをコードするCAMK2A, CAMK2B遺伝子のde novo変異を同定し、変異体ではCa2+非存在下の自己抑制が障害され、リン酸化が亢進していると考えられる知見を得た。また、小胞体に局在し、自然免疫に重要なToll様受容体タンパク質などの正しい折り畳みと細胞内の分布に関与するCNPY3遺伝子の劣性変異を同定し、患者で認められる所見と類似する脳波異常がCnpy3ノックアウトマウスで観察された。
3） 変異ノックインマウスモデル: CRISPR/Cas9ゲノム編集システムを用いてヒト変異をノックインした４系統のマウスにおいて、組織学的あるいは行動学的な異常を認めた。特に2系統では患者と類似した症状が認められており、モデルマウスとして病態解明に寄与すると考えられる。また、内在性の発現が極めて低く、特異的な抗体が市販されていない原因遺伝子に関しては、FlagおよびHAタグをゲノム編集で挿入することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規責任遺伝子の報告もできており、変異ノックインマウスによる分子病態の解明も順調に進んでいる
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| Strategy for Future Research Activity |
良い疾患モデルマウスが得られており、網羅的プロテオーム解析による更なる病態解明を推進する。
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Research Products
(24 results)
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[Journal Article] De novo variants in CAMK2A and CAMK2B cause neurodevelopmental disorders2018
Author(s)
Akita Tenpei、Aoto Kazushi、Kato Mitsuhiro、Shiina Masaaki、Mutoh Hiroki、Nakashima Mitsuko、Kuki Ichiro、Okazaki Shin、Magara Shinichi、Shiihara Takashi、Yokochi Kenji、Aiba Kaori、Tohyama Jun、Ohba Chihiro、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Fukuda Atsuo、Matsumoto Naomichi、Saitsu Hirotomo
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Journal Title
Annals of Clinical and Translational Neurology
Volume: 5
Pages: 280～296
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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