マクロファージのM1/M2バランスに関わる分子基盤解明と診断・治療への応用

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05162
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 菰原 義弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40449921)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 哈 斯塔 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 研究員 (00644840) ; 浅野 謙一 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (10513400) ; 大西 紘二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (40613378) ; 藤原 章雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (70452886)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: マクロファージ / CD163 / CD169

Outline of Annual Research Achievements

がん組織におけるマクロファージはTumor associated macrophageと呼称されているが、TAMにはCD163が高発現している。これまで、マーカーとしてしか理解していなかったが、CD163に腫瘍促進性作用があることが明らかとなった。CD163遺伝子欠損マウスでは、マクロファージがM1-likeの活性化を有しており、腫瘍の発育も抑制された。肺転移も抑制されていた。この研究では、ヒト未分化肉腫検体を用いて、CD163陽性TAMが多い症例ほど予後が悪いことも明らかにした。本研究から、CD163を抑制することががん治療につながることが示唆された。リンパ節マクロファージはLySMあるいはSCSマクロファージとも呼称されており、抗原提示能を有すると言われている。食道癌と膀胱癌症例のリンパ節検体を用いてCD169陽性LySMと臨床病理学的因子の関連性を検討した。LySMにおけるCD169発現は、予後良因子であった。CD169発現が高い症例ほどがん組織へのリンパ球浸潤が高い傾向に有り、がん免疫反応との関連性が示唆された。膠芽腫は、治療抵抗性の腫瘍である。膠芽腫と正常脳との境界部位において傍突起膠細胞とマクロファージ・ミクログリアが増加していることを見出した。マクロファージから産生されるHB-EGFやIL-1bが膠芽腫細胞のコロニー形成を増加させることが明らかとなった。マクロファージが傍突起膠細胞の増殖を誘導している可能性も示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

がんとマクロファージの研究においては、TAMとLySMに関する研究を行った。2018年度は、Cancer ResearchやEBioMedicine、Cancer Scienceなどで論文を発表することができた。
また、それ以外にも、脳悪性リンパ腫や腎細胞癌、膵癌における免疫微小環境の研究を発表した。神経変性疾患などに関しても共同研究を行った。

Strategy for Future Research Activity

現在、肺癌・乳癌における免疫チェックポイント分子の発現とマクロファージの関連性、乳癌におけるLySMの重要性、脳腫瘍におけるTAMの重要性、子宮内膜症におけるTAMの重要性、卵巣がんにおけるTAMの重要性、悪性リンパ腫におけるTAMの重要性を明らかにするとともに、M2/Protumor活性化を制御する化合物の探索も平行して行う。

Research Products

• [Journal Article] Down-regulation of 15-PGDH by interleukin-1 beta from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer. (2018)
  • Author(s): Arima K, Komohara Y, Bu L, Tsukamoto M, Itoyama R, Miyake K, Uchihara T, Ogata T, Nakagawa Y, Okabe S, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita Y, Baba H, Ishimoto T.
  • Journal Title: Cancer Sci. 109;462-470, 2018. Volume: 109 Pages: 462
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CD163-positive cancer cells are potentially associated with high malignant potential in clear cell renal cell carcinoma (2018)
  • Author(s): Ma C, Horlad H, Ohnishi K, Nakagawa T, Yamada S, Kitada S, Motoshima T, Kamba T, Nakayama T, Takeya M, Komohara Y (**).
  • Journal Title: Med Mol Morphol. 51:13-20, 2018. Volume: 51 Pages: 13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotypical change of tumor-associated macrophages in metastatic lesions of clear cell renal cell carcinoma. (2018)
  • Author(s): Motoshima T, Miura Y, Wakigami N, Kusada N, Takano T, Inoshita N, Okaneya T, Sugiyama Y, Kamba T, Takeya M, Komohara Y (**).
  • Journal Title: Med Mol Morphol. 51:57-63. 2018. Volume: 51 Pages: 57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Natural compounds that regulate lymph node sinus macrophages: Inducing an anti-tumor effect by regulating macrophage activation. (2018)
  • Author(s): Fujiwara Y, Saito Y, Shiota T, Cheng P, Ikeda T, Ohnishi K, Takeya M, Komohara Y (**).
  • Journal Title: J Clin Exp Hematop. 58:17-23, 2018. Volume: 58 Pages: 17
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oligodendrocyte progenitor cells and macrophages/microglia produce glioma stem cell niches at the tumor border. (2018)
  • Author(s): Hide T, Komohara Y, Miyasato Y, Nakamura H, Makino K, Takeya M, Kuratsu J, Mukasa A, Yano S.
  • Journal Title: EBioMedicine 30:94-104, 2018. Volume: 30 Pages: 94
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD163 is required for protumoral activation of macrophages in human and murine sarcoma. (2018)
  • Author(s): Shiraishi D, Fujiwara Y, Horlad H, Saito Y, Iriki T, Tsuboki J, Pan C, Nakagata N, Mizuta H, Bekki H, Nakashima Y, Oda Y, Takeya M, Komohara Y (**).
  • Journal Title: Cancer Res. 78;3255-3266, 2018 Volume: 78 Pages: 3255
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD169-positive sinus macrophages in the lymph nodes determine bladder cancer prognosis. (2018)
  • Author(s): Asano T, Ohnishi K, Shiota T, Motoshima T, Sugiyama Y, Yatsuda J, Kamba T, Ishizaka K, Komohara Y (**).
  • Journal Title: Cancer Sci 109;1723-1730, 2018 Volume: 109 Pages: 1723
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The expression of PD-1 ligands and IDO1 by macrophages/microglia in primary central nervous system lymphoma. (2018)
  • Author(s): Miyasato Y, Takashima Y, Takeya H, Yano H, Hayano A, Nakagawa T, Makino K, Takeya M, Yamanaka R, Komohara Y (**).
  • Journal Title: J Clin Exp Hematop. 58:95-101, 2018. Volume: 58 Pages: 95
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Potential anti-lymphoma effect of M-CSFR inhibitor in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2018)
  • Author(s): Komohara Y (**), Noyori O, Saito Y, Takeya H, Baghdadi M, Kitagawa M, Hama N, Ishikawa K, Okuno Y, Nosaka K, Seino K, Matsuoka M, Suzu S
  • Journal Title: J Clin Exp Hematop. 58: 152-160, 2018. Volume: 58 Pages: 152
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High CD169 expression in lymph node macrophages predicts a favorable clinical course in patients with esophageal cancer. (2018)
  • Author(s): Takeya H, Shiota T, Yagi T, Ohnishi K, Baba Y, Miyasato Y, Kiyozumi Y, Yoshida N, Takeya M, Baba H, Komohara Y (**).
  • Journal Title: Pathol Int 68: 685-693, 2018. Volume: 68 Pages: 685
  • Peer Reviewed
• [Presentation] がん免疫におけるマクロファージの役割 (2018)
  • Author(s): 菰原義弘
  • Organizer: 第46回臨床免疫学会総会 2018年11月8日～10日 軽井沢プリンスホテル （軽井沢）
  • Invited
• [Presentation] 未分化肉腫における免疫細胞とCD163の重要性 (2018)
  • Author(s): Yoshihiro Komohara, Daisuke Shiraishi, Hiroto Takeya, Yasuharu Nakashima, Yoshinao Oda, Hiroshi Mizuta, Yukio Fujiwara, The significance of CD163 in tumor immune microenvironment (TIME) in undifferentiated sarcoma
  • Organizer: 第3回日本肉腫学会 2018年12月12日～13日、東京コンペンションホール（東京）
• [Presentation] がんにおけるマクロファージの役割：細胞間相互作用の重要性. (2018)
  • Author(s): 菰原義弘.
  • Organizer: 第16回 がんとハオポキシア研究会 2018年11月9日ホテルグリーンタワー幕張（千葉）
  • Invited
• [Presentation] M2-likeマーカーであるCD163はマクロファージの腫瘍促進性活性化に関与する (2018)
  • Author(s): 菰原義弘、白石大偉輔、西東洋一、Horlad Hasita、藤原章雄
  • Organizer: 第22回日本がん免疫学会総会 2018年8月1日～3日 岡山コンペンションセンター （岡山）
• [Presentation] がん免疫におけるマクロファージ・ミエロイド系細胞の役割 (2018)
  • Author(s): 菰原義弘
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会2018年6月21日～23日 ロイトン札幌（札幌）
  • Invited
• [Presentation] IL-34 induces cell migration, and its ectopic expression correlates with macrophage infiltration and prognosis of DLBCL. (2018)
  • Author(s): Komohara Y, Noyori O, Ma C, Pan C, Carreras J, Nakamura N, Sato A, Ando K, Okuno Y, Nosaka N, Matsuoka M, Takeya M, Suzu S.
  • Organizer: The 14th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop 2018 2018/1/26-27 The Prince Hakone Lake Ashinoko (Kanagawa, Japan)
  • Int'l Joint Research