Application of anti-claudin-4 antibody to anti-cancer therapy

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05164
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北台 靖彦 県立広島大学, 人間文化学部, 教授 (10304437) ; 千原 良友 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (40405395) ; 大森 斉 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (80213875)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: クローディン / タイトジャンクション / ミトコンドリア / タンネリング / ナノチューブ / 薬剤耐性

Outline of Annual Research Achievements

癌微小環境において、近年周囲の間質細胞による抗がん剤耐性への寄与が相次いで報告されている。間葉系幹細胞はTunneling nanotubesを細胞間に形成しそれを介したミトコンドリアの移動を行うという報告がされている。我々はこのオルガネラの移動ががん細胞の抗がん剤耐性化に寄与しているのではないかと考えた。PKH67で標識し、さらにそのミトコンドリアをmitoTrackerで染色した細胞をがん細胞と共培養したところ少数のがん細胞内に標識されたミトコンドリアが確認された。次にドキソルビシンで処理を行ったところがん細胞内への標識ミトコンドリアの移行は増加した。次にマウスの大腸がん細胞であるCT26細胞からエチジウムブロマイド法でミトコンドリア呼吸能の低下した細胞を作成し間葉系幹細胞と共培養したところコントロールと比較してより顕著なミトコンドリアの移行が確認された。このミトコンドリア移行に昨年度認められたClaudinを介した癌細胞-間葉系幹細胞の細胞接着が関与している可能性が示唆された。抗癌剤はミトコンドリアDNAに結合し早期からミトコンドリアDNA損傷を介した機能不全を惹起することが報告されておりミトコンドリア移行による呼吸能の回復が抗がん剤耐性に寄与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、ES細胞を用いたクローディン抗体安全性を検討するのと並行して、細胞間オルガネラ移行へのクローディンの関与を検討し知見を得た。

Strategy for Future Research Activity

次年度は、ES細胞などを用いたクローディン抗体安全性について総括を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 南通大学(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: 南通大学
• [Journal Article] Targeting claudin-4 enhances CDDP-chemosensitivity of gastric cancer (2019)
  • Author(s): Nishiguchi Y, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Kishi S, Mori S, Goto K, Yasui W, Sho M*, Kuniyasu H
  • Journal Title: Oncotarget 10 (22): ; 2019. Volume: 10 Pages: 2189-2202
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26758
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Concurrent expression of CD47 and CD44 in colorectal cancer promotes malignancy (2019)
  • Author(s): Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H, Luo Y, Goto K, Nishiguchi Y, Mori S, Nakashima C, Mori T, Miyagawa Y, Kawahara I, Fujii K, Kishi S, Tatsumoto N, Kuniyasu H
  • Journal Title: Pathobiology Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Magnetic hyperthermia using self-controlled heating elements consisting of Fe-Al milling alloy induces cancer cell apoptosis while preserving skeletal muscle. (2019)
  • Author(s): Kawahara I, Goto K, Kodama K, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Mori T, Miyagawa Y, Tanaka H, Kodama H, Hirayama A, Hosoito N, Taniguchi Y, Miki Y, Kuniyasu H
  • Journal Title: Pathobiology Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intermittent calorie restriction enhances epithelial-mesenchymal transition through alteration of energy metabolism in a mouse tumor model. (2018)
  • Author(s): Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, Kishi S, Miyagawa Y, Goto K, Kawahara I, Kuniyasu H
  • Journal Title: Int J Oncol 52: , 2018 Volume: 52 Pages: 413-423
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4229
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression of cytosolic malic enzyme (ME1) is associated with disease progression in human oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • Author(s): Nakashima C, Yamamoto K, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Matsushima S, Fujii K, Ohmori H, Sasahira T, Sasaki T, Kitadai Y, Kirita T, Kuniyasu H
  • Journal Title: Cancer Sci 109(6):, 2018. Volume: 109 Pages: 2036-2045
  • DOI: 10.1111/cas.13594
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Safety evaluation of a human chimeric monoclonal antibody that recognizes the extracellular loop domain of claudin-2. (2018)
  • Author(s): Hashimoto Y, Hata T, Tada M, Iida M, Watari A, Okada Y, Doi T, Kuniyasu H, Yagi K, Kondoh M
  • Journal Title: Eur J Pharm Sci , 2018. Volume: 117 Pages: 161-167
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2018.02.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic adenocarcinoma upregulated factor has oncogenic functions in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • Author(s): Sasahira T, Kurihara M, Nishiguchi Y, Nakashima C, Kirita T, Kuniyasu H.
  • Journal Title: Histopathol Volume: 70 Pages: 539-548
  • DOI: 10.1111/his.13097.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pro-metastatic signaling of elaidic acid, a trans fatty acid, is associated with lipid rafts. (2018)
  • Author(s): Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Nakashima C, Sasaki T, Kuniyasu H
  • Journal Title: Oncol Lett 15(4): , 2018. Volume: 15 Pages: 4423-4426
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7817
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Zinc finger AN1-type containing 4 is a novel marker for predicting metastasis and poor prognosis in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • Author(s): Kurihara M, Sasahira T, Nakahiro, Nakashima C, Kuniyasu H, Kirita T
  • Journal Title: J Clin Pathol 71(5):, 2018. Volume: 71 Pages: 436-441
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2017-204770
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of the long-chain fatty acid receptor GPR40 was associated with cancer progression in colorectal cancer. (2018)
  • Author(s): Nakashima C, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 15 Pages: 8641-8646
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8383
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] NIPA-like domain containing 1 is a novel tumor-promoting factor in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • Author(s): Sasahira T, Nishiguchi Y, Kurihara-Shimomura M, Nakashima C, Kuniyasu H, Kirita T.
  • Journal Title: J Cancer Res Clin Oncol Volume: 144 Pages: 875-882
  • DOI: 10.1007/s00432-018-2612-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The multifarious functions of pyruvate kinase M2 in oral cancer cells. (2018)
  • Author(s): Kurihara-Shimomura M, Sasahira T, Nakashima C, Kuniyasu H, Shimomura H, Kirita T.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 19 Pages: 10
  • DOI: 10.3390/ijms19102907.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of intranuclear angiotensin-II type 2 receptor in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • Author(s): Matsushima-Otsuka S, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H Nakashima C, Kishi S, Nishiguchi Y, Fujii K, Luo Y, Kuniyasu H
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 36561-36574
  • DOI: org/10.18632/oncotarget.26337
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intake of medium-chain fatty acids induces oxidative stress and to atrophy the myocardium (2018)
  • Author(s): Miyagawa Y, Mori T, Goto K, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Sasaki T, Fujii K, Ohmori H, Kawahara I, Kuniyasu H
  • Journal Title: Lipids in Health and Disease Volume: 17 Pages: 258
  • DOI: org/10.1186/s12944-018-0908-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-claudin-4 extracellular domain antibody enhances the antitumoral effects of chemotherapeutic and antibody drugs in colorectal cancer (2018)
  • Author(s): Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Nishiguchi Y, Kishi S, Mori S, Goto K, Kondoh M, Kuniyasu H
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 37367-37378
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26427
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • Author(s): Kishi S, Honoki K, Tsukamoto S, Fujii H, Kondo Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019, Atlanta, 2019.3.29-4.3
• [Presentation] 抗 claudin-4 抗体のがん治療への応用 (2018)
  • Author(s): 國安弘基、西口由希子、谷 里奈、岸 真五、近藤昌夫
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会、ワークショップ：多機能な細胞接着分子が関わるがんの理解 - 診断・治療への応用をめざして、札幌市、2018.6.21-23
  • Invited
• [Presentation] がんのエネルギー代謝―がん悪性形質との関連 (2018)
  • Author(s): 國安弘基、森汐莉、谷里奈、岸真吾、西口由希子、森拓也、宮川良博、後藤桂、川原勲、大森斉
  • Organizer: 第29回日本消化器癌発生学会、シンポジウム：がんメタボローム－マルチオミクスによる複雑性の統一－、東京都、2018.11.16-17
  • Invited
• [Remarks] 奈良県立医科大学分子病理学HP
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/