Development of diagnostic method and its application to treatment in GIST with particular mutations through creating monoclonal antibodies

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05166
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: GIST / c-kit / PDGFRA / mutation / antibody

Outline of Annual Research Achievements

GISTに見られる遺伝子変異のうち、それぞれ全GISTの約10%を占め、かつ分子標的薬イマチニブに初期耐性を示すことの多いc-kit遺伝子の細胞外領域 (exon 9) の重複変異 (Dup-502&503) とPDGFRA遺伝子のキナーゼドメインII (exon 18) の点突然変異 (Asp842Val)、そして比較的頻度が高く、悪性度も高いことから、画像診断用および治療標的としての重要性があると考えられるc-kit遺伝子の傍細胞膜領域 (exon 11) の欠失 (Del-557&558) に対して、特異的に反応するモノクローナル抗体を作製し、この抗体を用いて画像診断や治療に応用すべく研究を進めた。昨年度まで良いクローンの得られなかったc-kit遺伝子のDup-502&503を持つKITに特異的に反応するモノクローナル抗体およびPDGFRA遺伝子のAsp842Valを持つPDGFRAに特異的に反応するモノクローナル抗体、c-kit遺伝子のDel-557&558を持つKITに特異的に反応するモノクローナル抗体の作製について、ペプチド合成部分の変更などの工夫をして再度の作製を試みた。ELISA法では抗体価の高い分画が確認され、クローン化の工程にまで至るものがあったが、残念ながら最終的には有望なクローンは得られなかった。補助金による研究は終了となるが、今後も工夫を行って継続したい。
GISTに関する並行した研究として、被膜破裂を伴うGISTは、被膜破裂のないGISTに比べ、有症状で、核分裂像の多い、大きなGISTであり、再発率が高く、無再発生存期間が短いことを示した。また、再発高リスクGIST症例の症例集積を行い、それらの多くの症例が実際にイマチニブの術後補助療法が行われていること、これらの症例には実際には約4％のGISTではない症例が含まれていたこと等を明らかにした。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Adherence to the guidelines and the pathological diagnosis of high-risk gastrointestinal stromal tumors in the real world (2019)
  • Author(s): Nishida T, Sakai Y, Takagi M, Ozaka M, Kitagawa Y, Kurokawa Y, Masuzawa T, Naito Y, Kagimura T, Hirota S, and the members of the STAR ReGISTry Study Group
  • Journal Title: Gastric Cancer Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s10120-019-00966-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An unusual case of duodenal gastrointestinal stromal tumour combined with the neuronal elements (2019)
  • Author(s): Iemura Y, Katsushima H, Kataoka TR, Hirota S, Shimada T
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicopathological features and prognosis of primary GISTs with tumor rupture in the real world. (2018)
  • Author(s): Nishida T, Cho H, Hirota S, Masuzawa T, Chiguchi G, Tsujinaka T, Kinki GIST Study Group
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 25 Pages: 1961-1969
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6505-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SOCS1 gene therapy has antitumor effects in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor cells through FAK/PI3 K signaling. (2018)
  • Author(s): Sugase T, Takahashi T, Serada S, Fujimoto M, Ohkawara T, Hiramatsu K, Nishida T, Hirota S, Saito Y, Tanaka K, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Nakajima K, Hanasaki K, Kishimoto T, Mori M, Doki Y, Naka T
  • Journal Title: Gastric Cancer. Volume: 21 Pages: 968-976
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0822-1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Coexistence of gastrointestinal stromal tumor and leiomyosarcoma of the stomach presenting as a collision tumor: a case report and review of literature. (2018)
  • Author(s): Kitagawa H, Kaneko M, Kano M, Ibuki Y, Amatya VJ, Takeshima Y, Hirota S, Hirabayashi N.
  • Journal Title: Pathol Int. Volume: 68 Pages: 313-317
  • DOI: 10.1111/pin.12662.
  • Peer Reviewed