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2019 Fiscal Year Annual Research Report

アミロイドーシス発症の分子機構解明:蛋白質科学・マウスモデル・臨床病理学の融合

Research Project

Project/Area Number 16H05170
Research InstitutionUniversity of Fukui

Principal Investigator

内木 宏延  福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (10227704)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 樋口 京一  信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20173156)
長谷川 一浩  福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (60324159)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2020-03-31
Keywordsアミロイドーシス / アミロイド線維 / β2-ミクログロブリン / 細胞外シャペロン / 血清アミロイドP成分 / C反応性蛋白質 / 細胞傷害 / トランスジェニックマウス
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、β2-ミクログロブリン(β2-m)アミロイドーシス発症の分子機構を、各種実験系を有機的に組み合わせ総合的に解明する。具体的に、①種々の生体分子がβ2-mアミロイド線維形成を促進・抑制する分子機構、特に細胞外シャペロンのβ2-m線維形成抑制機構解明、② β2-m線維による細胞・組織傷害機構解明、③ β2-m線維形成・沈着を阻害する有機化合物探索、④ ヒトアミロイドーシスに共通する発症機構や治療戦略と共に、アミロイド沈着の臓器特異性を説明する作業モデルの提案、の4点を目指す。
令和元年度は以下の3項目を推進した。(i) 目的①に関し、生体分子のポリリン酸が、数μMの生理的濃度で、中性pHにおけるβ2-m線維形成を促進することを見出し、論文発表した。またその分子機構として、ポリリン酸が、天然構造の崩れたβ2-m分子表面の水分子と結合しこれを奪うことにより、水和面積の小さいアミロイド線維形成に向かう反応を促進することを見出した。(ii) 目的④に関連し、β2-mアミロイドーシスを含ヒトアミロイドーシスに共通する発症機構、すなわちアミロイド前駆蛋白質の部分的アンフォールディングを前提とするアミロイド線維形成・沈着機構(重合核依存性重合モデル)を提案し、これを踏まえた各病型の最新治療を紹介する総説を執筆した。(iii) 変異型β2-m (D76N) トランスジェニックマウスの開発を昨年度に引き続き行った。作成した5系統のコンジェニック化が完了し、2系統(Tg69とTg82)ではトランスジーンのホモ化が完了した。現在、Tg82系統13か月齢~17か月齢の雌雄マウスを屠殺し、アミロイド沈着の有無を検討している。また、内在性B2m遺伝子ノックアウトヘテロマウスをTg69, Tg82系統マウスと交配し、内在性B2m-KO/hB2M-D76ダブルミュータントマウスの作製を進めている。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (9 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Wollongong(オーストリア)

    • Country Name
      AUSTRIA
    • Counterpart Institution
      University of Wollongong
  • [Journal Article] Human amyloidosis, still intractable but becoming curable: the essential role of pathological diagnosis in the selection of type-specific therapeutics.2020

    • Author(s)
      Naiki H, Sekijima Y, Ueda M, Ohashi K, Hoshii Y, Shimoda M, Ando Y.
    • Journal Title

      Pathol Int

      Volume: 70 Pages: 191-198

    • DOI

      10.1111/pin.12902

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Amyloid formation under complicated conditions in which β2-microglobulin coexists with its proteolytic fragments.2019

    • Author(s)
      Muta H, So M, Sakurai K, Kardos J, Naiki H, Goto Y.
    • Journal Title

      Biochemistry

      Volume: 58 Pages: 4925-4934

    • DOI

      10.1021/acs.biochem.9b00917

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Heating during agitation of β2-microglobulin reveals that supersaturation breakdown is required for amyloid fibril formation at neutral pH.2019

    • Author(s)
      Noji M, Sasahara K, Yamaguchi K, So M, Sakurai K, Kardos J, Naiki H, Goto Y.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 294 Pages: 15826-15835

    • DOI

      10.1074/jbc.RA119.009971

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Possible mechanisms of polyphosphate-induced amyloid fibril formation of β2-microglobulin.2019

    • Author(s)
      Zhang C-M, Yamaguchi K, So M, Sasahara K, Ito T, Yamamoto S, Narita I, Kardos J, Naiki H, Goto, Y.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A

      Volume: 116 Pages: 12833-12838

    • DOI

      10.1073/pnas.1819813116

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 消化管に限局した原発性アミロイドーシス4症例の検討2019

    • Author(s)
      中島 真, 下田 将之, 岩男 泰, 亀山 香織, 内木 宏延, 金井 弥栄
    • Organizer
      第108回日本病理学会総会
  • [Presentation] 人工知能(AI)を活用した子宮頸部細胞診診断の可能性2019

    • Author(s)
      稲井 邦博, 津森 太亮, 森 正樹, 樋口 翔平, 今村 好章, 法木 左近, 平野 靖, 内木 宏延, 木戸 尚治
    • Organizer
      第108回日本病理学会総会
  • [Presentation] 脳アミロイドアンギオパチーを抑制する細胞外シャペロン-In vitroモデルからの提案2019

    • Author(s)
      遠藤 芳徳, 長谷川 一浩, 野村 寮, 有島 英孝, 菊田 健一郎, 山下 太郎, 井上 泰輝, 植田 光晴, 安東 由喜雄, Mark R.Wilson, 濱野 忠則, 中本 安成, 内木 宏延
    • Organizer
      第7回日本アミロイドーシス学会学術集会
  • [Remarks] 分子病理学

    • URL

      https://www.med.u-fukui.ac.jp/laboratory/molecular-pathology/

URL: 

Published: 2021-01-27  

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