Control of innate immune cells, chronic inflammation and infection by cytokine-producing immune microenvironment

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05172
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 助教 (50432331)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 免疫学 / 感染症 / 生体分子 / 発生・分化

Outline of Annual Research Achievements

サイトカインIL-15は、自然リンパ球、NK細胞、NKT細胞などの自然免疫系細胞の分化・成熟・維持に必須である。本研究は、独自に作製した細胞特異的IL-15遺伝子破壊マウスを用いて、骨髄、胸腺、肝臓において微小環境を構成する各細胞が産生するIL-15が、自然免疫系細胞の分化・成熟・維持において果たす機能を明らかにした。
まず、骨髄において血液細胞特異的なVav-Cre IL-15 cKOマウスでNK細胞の分化が障害され、間葉系ストローマ細胞特異的なLepr-Cre IL-15 cKOマウスでは変化はなかった。また、免疫染色でNK細胞が樹状細胞やマクロファージとクラスターを作って存在していた。したがって、単球、好中球、樹状細胞、マクロファージが産生するIL-15がNK細胞の分化を担っていると考えられた。
次に、胸腺上皮細胞特異的なFoxN1-Cre IL-15 cKOマウスの胸腺において、CD244+ iNKT細胞が減少することを見出した。CD244+ iNKT細胞はCD244－ iNKT細胞よりもIFN-γやグランザイムBの発現が高く、エフェクター機能が高いと考えられた。末梢組織を調べると、肺においてCD244+ iNKT細胞が多く存在していた。また、メラノーマ細胞の肺転移を調べると、FoxN1-Cre IL-15 cKOマウスでは転移巣が増加した。したがって、胸腺上皮細胞が産生するIL-15は特殊なCD244+ iNKT細胞の分化を支持し、肺における抗腫瘍応答を高めることが明らかになった。
さらに、肝細胞特異的なAlb-Cre IL-15 cKOマウスの肝臓において、NK細胞は変化しないが１型自然リンパ球（ILC1）が減少していたことから、肝細胞が産生するIL-15がILC1の局所での維持に重要な働きをしていることが明らかとなった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ETH Zurich/Helmholtz Centre for Infection Research(スイス)
  • Country Name: SWITZERLAND
  • Counterpart Institution: ETH Zurich/Helmholtz Centre for Infection Research
• [Int'l Joint Research] Parque Tecnologico de Ciencias(スペイン)
  • Country Name: SPAIN
  • Counterpart Institution: Parque Tecnologico de Ciencias
• [Journal Article] Notch signaling controls transcription via the recruitment of RUNX1 and MYB to enhancers during T cell development (2019)
  • Author(s): Rodriguez-Caparros, A., Garcia, V., Casal, A, Lopez-Ros, J., Garcia-Mariscal, A., Tani-ichi, S., Ikuta, K., and Hernandez-Munain, C.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 202 Pages: 2460-2472
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801650
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tissue maintenance of CMV-specific inflationary memory T cells by IL-15 (2018)
  • Author(s): Baumann, N., Torti, N., Welten, S. P. M., Barnstorf, I., Borsa, M., Pallmer, K., Oduro, J. D., Cicin-Sain, L., Ikuta, K., Ludewig, B., and Oxenius, A.
  • Journal Title: PLoS Pathog. Volume: 14 Pages: e1006993
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006993
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Intestinal epithelial cell-derived IL-15 supports the homeostasis of intraepithelial lymphocytes (2018)
  • Author(s): Zhu, Y., Cui, G., and Ikuta, K.
  • Organizer: The 25th East Asia Joint Symposium on Biomedical Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胸腺内IL-15産生性免疫微小環境の機能解析 (2018)
  • Author(s): 崔広為、生田宏一
  • Organizer: Kyoto T Cell Conference 第28回学術集会
• [Presentation] Local IL-15 dependency of liver-resident ILC1 (2018)
  • Author(s): Asahi, T., Shimba, A., Cui, G., Abe, S., Zhu, Y., Ejima, A., Takami, D., Tani-ichi, S., Hara, T., and Ikuta, K.
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Hematopoietic cell-derived IL-15 supports the development and maintenance of NK, NKT and memory CD8 T cells in bone marrow (2018)
  • Author(s): Abe, S., Hara, T., Cui, G., Asahi, T., and Ikuta, K.
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] CXCL12-expressing bone marrow stromal cells express adiponectin and are targeted by Adipoq-Cre transgene (2018)
  • Author(s): Mukohira, H., Hara, T., Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Intestinal epithelial cell-derived IL-15 supports the homeostasis of intraepithelial lymphocytes (2018)
  • Author(s): Zhu, Y., Cui, G., Shimba, A., Abe, S., Hara, T., Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会