2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of transcriptional regulation of fibroblast activation in pulmonary fibrosis
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16H05203
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
松島 綱治 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (50222427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 真一 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任教授 (00313099)
上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385)
島岡 猛士 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 助教 (90422279)
七野 成之 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 助教 (70822435)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 線維症 / 線維芽細胞 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
線維化病態は、細胞間基質の過剰な沈着に伴う組織構造の破壊・臓器機能不全をもたらす重大な病態である。細胞間基質の主要な産生源である線維芽細胞は、線維化病態における最終エフェクター細胞であると考えられている。本研究では、肺線維症における線維芽細胞活性化を制御している転写制御ネットワークの実体、及びその肺線維症病態に対する意義解明を狙いとした。
肺線維症マウスモデルを用いた、肺線維芽細胞の経時的トランスクリプトーム解析により、急性・慢性・寛解期特異的に変動する遺伝子クラスターの中心に位置する17個の新規ハブ転写因子が見出された。肺線維芽細胞は脂肪滴を豊富に有しているが、17個の新規ハブ転写因子の中には、脂質代謝のマスターレギュレーターであるSrebf1や、その上流に位置するLXRalphaが含まれており、それらの発現は線維芽細胞活性化とともに低下していた。肺線維芽細胞の経気道的養子移入法と、時期特異的Srebf1過剰発現系を組み合わせ、マウス生体の線維症肺中の線維芽細胞におけるSrebf1の役割を解析した。その結果、in vivoにおいてSrebf1は線維芽細胞の増殖・活性化を抑制することが見出された。さらに、移入した線維芽細胞のトランスクリプトーム解析により、Srebf1は線維化を増悪させる遺伝子群の発現変動を広範に抑制していることが明らかとなった。実際に、Srebf1を全身で欠損したマウスにおいては線維芽細胞の活性化が増強され、線維化病態も増悪することが見出された。さらに、Srebf1の上流のLXRに対するアゴニストを治療的に投与すると、線維芽細胞の活性化および線維化病態の抑制が認められた。これらの結果より、Srebf1は線維化肺線維芽細胞の転写制御ネットワークにおいて防御的なハブ遺伝子として機能しており、新たな治療ターゲット候補転写ネットワークとなりうることが示唆された。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Remarks |
松島研究室HP https://k-matsushimalab.org/
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