Functional analysis of memory B cells as the effector cells

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05206
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 免疫記憶 / 胚中心 / 免疫応答 / アレルギー

Outline of Annual Research Achievements

病原体等に対する免疫記憶の形成は獲得免疫系の最大の特徴であり、ワクチンの原理でもあるが、その本態はよく分かっていない。記憶B細胞は免疫応答時に産生され、親和性成熟を経た抗原受容体を発現し長期生存するB細胞で、抗原再曝露により直ちに増殖し、抗体産生あるいは胚中心形成を行う（リコール応答）。私たちは、記憶B細胞に選択的に発現するIL-9受容体（IL-9R）が、リコール応答における記憶B細胞の増殖・形質細胞への分化・抗体産生を促進すること、そして、リコール応答時にIL-9を産生する主な細胞は記憶B細胞であることを見出した。さらに、記憶B細胞が産生したIL-9は記憶B細胞上のICOSリガンドの発現を抑制し、それにより記憶Tヘルパー細胞の活性化を抑制することによって、記憶B細胞からの胚中心の形成を抑制する機能ももっていることを見出した。よって、記憶B細胞の一部はIL-9を介して記憶B細胞自身のリコール応答を制御するエフェクター記憶B細胞（Bm9と呼ぶ）と考えられた。
一方、別の研究グループから、一次免疫応答初期に濾胞Tヘルパー（TFH）細胞がIL-9を産生し、記憶B細胞の形成を促進していると報告した。しかし私達は、IL-9R欠損マウスと正常マウスとで免疫4週および10週後の記憶B細胞の数に有意差がないことを明らかにした。また、リコール応答において主に形質細胞に分化する記憶B細胞サブセット（PD-L2+ CD80+ 細胞）の割合にも差が無かった。さらに、免疫１週後のTFH細胞の中にIL-9を産生する細胞はほとんど検出できなかった。よって、記憶B細胞の形成にIL-9は必要ではないと考えられた。
さらに、IL-9R欠損マウスにおいて２型T細胞非依存性（TI-II）抗原に対する抗体産生が抑制されていることを見出したが、TI-II免疫応答にはB細胞上のIL-9Rが必要ではないことが分かった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PRMT5 is essential for B cell development and germinal center dynamics. (2019)
  • Author(s): Litzler, L.C., Zahn, A., Meli, A.P., Hebert, S., Patenaude, A., Methot, S.P., Sprumont, A., Bois, T., Kitamura, D., Costantino, S., King, I.L., Kleinman, C.L., Richard, S. and Di Noia, J.M.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Pages: 22
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07884-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transcription Factor STAT3 Serves as a Negative Regulator Controlling IgE Class Switching in Mice. (2018)
  • Author(s): Dascani, P., Ding, C., Kong, K., Tieri, D., Hu, X., Zhang, H., Kitamura, D., Bolli, R., Rouchka, E.C. and Yan, J.
  • Journal Title: ImmunoHorizons Volume: 2 Pages: 349-362
  • DOI: https://doi.org/10.4049/immunohorizons.1800069
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • Author(s): Takatsuka, S., Yamada, H., Haniuda, K., Saruwatari, H., Ichihashi, M., Renauld, J.-C. and Kitamura, D.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 19 Pages: 1025-1034
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0177-0
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A splenic IgM memory subset with antibacterial specificities is sustained from persistent mucosal responses. (2018)
  • Author(s): Le Gallou, S., Zhou, Z., Thai, L.H., Fritzen, R., de Los Aires, A.V., Megret, J., Yu, P., Kitamura, D., Bille, E., Tros, F., Nassif, X., Charbit, A., Weller, S., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • Journal Title: Journal of Experimantal Medicine Volume: 215 Pages: 2035-2053
  • DOI: 10.1084/jem.20180977
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Mechanisms for Memory B-Cell Formation and Function: Possible Implications for Vaccination. (2019)
  • Author(s): Daisuke Kitamura
  • Organizer: The 3rd Annual Chiba University-UCSD Symposium on Mucosal Immunology, Allergy and Vaccines
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulatory Mechanisms for Memory B Cell Development and Function. (2018)
  • Author(s): Daisuke Kitamura
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA, B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • Author(s): Daisuke Kitamura
  • Organizer: 2nd International Innovation Dialogue on Genome Engineering Animal Models and Biomedical Research Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] B細胞による獲得免疫応答とその制御メカニズム (2018)
  • Author(s): 北村大介
  • Organizer: 第4回川島カンファレンス
  • Invited