2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of drugs for cerebral amyloidosis with novel mechanisms of action using DDS technology
| Project/Area Number |
16H05223
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
有馬 英俊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (50260964)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東 大志 熊本大学, 大学院先導機構, 准教授 (20613409)
本山 敬一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (50515608)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 脳アミロイドーシス / シクロデキストリン / デンドリマー / 結合体 / ドラッグデリバリーシステム / アミロイド溶解作用 / 血液脳関門 / 脳移行性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
認知症の患者は毎年増大し、2050年には1億3,200万人に達するといわれているが、現在、アルツハイマー病（AD）を根治させる薬物療法は存在せず、新規作用機作を有する治療薬の開発が望まれている。本研究では、ADの原因として知られるアミロイド線維形成・蓄積および脳内脂質代謝異常を同時に制御可能なシクロデキストリン/デンドリマー (CDE) 結合体（申請者らが物質特許を有する）に、脳移行性リガンドを付与した脳移行性CDE（BT-CDE）結合体を新たに構築し、AD治療薬としての可能性について検討した。脳移行リガンドとしてラクトースを修飾したBT-CDEはCDEに比べて、BBBモデルであるhCMEC/D3細胞単層膜において、細胞取込および膜透過性を有意に増大させた。また、BT-CDEはin vitroにおいて、CDEに比べてAβアミロイド繊維形成を著しく抑制するとともに繊維溶解作用を示した。U18666Aを処理したSH-SY5Y細胞において、BT-CDEは、CDEに比べて、Aβおよびコレステロール値を有意に減少させた。マウスに静脈内投与後のBT-CDEはCDEと同様に主に肝臓および腎臓に移行したが、前者は後者に比べて高い脳移行性を示した。また、これらの効果にCDEへのラクトース修飾量が関係することが示された。BT-CDEをマウスに静脈内単回投与後の血液生化学検査値に異常値は認められなかった。以上のことから、BT-CDEはマウスに静脈内投与後、CDEに比べて高い脳移行性を示し、アミロイド線維形成・蓄積および脳内コレステロールレベルを制御可能なことおよび血液毒性を示さないことが示唆された。
|
| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
